血液內(nèi)科：急性非淋巴細(xì)胞白血病

　　概述

　　急性非淋巴細(xì)胞白血�。╝cute nonlymphocytic leukemia，ANLL）約占小兒急性白血病的25％左右，可發(fā)生于任何年齡，無明顯年齡的發(fā)病高峰，男女之間無差異。

　　分類分型

　　1.形態(tài)學(xué)分型1986年天津召開的白血病分類分型討論會(huì)，將ANLL分為七型，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

　�。�1）急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒細(xì)胞（I+Ⅱ型）≥90％（非紅系細(xì)胞），早幼粒細(xì)胞很少，中性中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。

　　（2）急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）分兩個(gè)亞型，①M(fèi)2a：骨髓中原粒細(xì)胞（Ⅰ+Ⅱ型）＞30～＜90％（非紅系細(xì)胞），單核細(xì)胞＜20％，早幼粒細(xì)胞以下階段＞10％；②M2b：骨髓中異常原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)胞＞30％。

　　（3）急性顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血�。∕3）骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，＞30％（非紅系細(xì)胞），其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒。可分兩個(gè)亞型，①粗顆粒型（M3a）：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集甚或融合；②細(xì)顆粒型（M3b）：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。

　　（4）急性粒-單核細(xì)胞白血�。∕4）依原粒和單核細(xì)胞系形態(tài)不同，可包括下列四種亞型：①M(fèi)4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原幼單和單核細(xì)胞＞20％（非紅系細(xì)胞）；②M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞＞20％（非紅系細(xì)胞）；③M4c：原始細(xì)胞既具粒系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者＞30％；④M4ED：除上述特點(diǎn)外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占5～30%。

　�。�5）急性單核細(xì)胞白血�。∕5）分兩個(gè)亞型：①未分化型（M5a）：骨髓中原始單核細(xì)胞（Ⅰ+Ⅱ型）（非紅系細(xì)胞）≥80％；②部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚細(xì)胞＞30％（非紅系細(xì)胞）；原單核細(xì)胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜80％。

　�。�6）紅白血�。∕6）骨髓中紅細(xì)胞系＞50％，且常有形態(tài)學(xué)異常的原始粒細(xì)胞（Ⅰ+Ⅱ型），（或原始十幼單核細(xì)胞）＞30％；血片中原粒（Ⅰ+Ⅱ型）（或原單）細(xì)胞＞5％，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞（或原始十幼單核細(xì)胞）＞20％。

　�。�7）巨核細(xì)胞白血病（M7）外周血有原巨核（小巨核）細(xì)胞；骨髓中原巨核細(xì)胞＞30％。原巨核細(xì)胞有組化電鏡或單克隆抗體證實(shí)；骨髓造血細(xì)胞少時(shí)往往“干抽”，活檢有原始和巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)狀纖維增加。

　　2.免疫學(xué)分型ANLL的分型主要依靠形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞化學(xué)）來區(qū)分。免疫學(xué)分型的研究進(jìn)展較ALL慢，主要用于ANLL與ALL的區(qū)別。在髓系細(xì)胞的分化過程中，CD34出現(xiàn)于粒系-單核系祖細(xì)胞（granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM），分化至原始粒細(xì)胞階段消失。CD33、CD13見于髓系分化的全過程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期單核細(xì)胞。幼稚及成熟期粒、單核細(xì)胞表面出現(xiàn)CD11b，粒系表達(dá)CD15，單核細(xì)胞表達(dá)CD14.紅系祖細(xì)胞（BFU-E、CFU-E）表達(dá)血型糖蛋白A.巨核細(xì)胞系表達(dá)Ⅱb/Ⅲa/Ib.ANLL的免疫標(biāo)志見表33-11。一般來說，ANLL的免疫學(xué)分型與FAB分型無明顯相關(guān)，但少數(shù)類型有一定相關(guān)，如M4／M5表達(dá)CD14，M3缺乏HLA-DR抗原。

　　3.MIC分型1986年9月，第二屆國際MIC研究協(xié)作組制定了ANLL的MIC分類標(biāo)準(zhǔn)。首先根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞化學(xué)染色及免疫學(xué)標(biāo)志區(qū)分ANLL與ALL.

　　臨床表現(xiàn)

　　臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結(jié)、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴(yán)重的出血和DIC.牙齦腫脹多見于M5型。皮膚浸潤較ALL多見，常見于M5型，且多發(fā)生于一歲以內(nèi)的嬰兒。綠色瘤多見于M1、M2型。約10％～20％的病人在初診時(shí)即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，以M4、M5型多見，尤以小于1歲的M5型多見。

　　貧血多為正細(xì)胞正色素性，多有血小板減少。約20％的患兒白細(xì)胞總數(shù)＞100×10⁹/L，以＜1歲的患兒多見。全血減少多見于M，型或由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)變的白血病。

　　周圍血及骨髓中除幼稚細(xì)胞增多外，幼稚粒細(xì)胞中可見到Auer小體，還可以見到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細(xì)胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細(xì)胞的特殊顆粒釋放運(yùn)載VitB₁₂的蛋白增多，血漿VitB₁₂和運(yùn)鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端醫(yī)學(xué)-教育-網(wǎng)搜集-整理脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）多為陰性。

　　診斷依據(jù)

　　除臨床表現(xiàn)和周圍血象外，診斷主要根據(jù)骨髓檢查。

　　ANLL需與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血以及腫瘤骨轉(zhuǎn)移鑒別。出現(xiàn)細(xì)胞巨幼樣改變者需與VitB12或葉酸缺乏鑒別。M1型的細(xì)胞形態(tài)與ALL的T細(xì)胞型有時(shí)很難區(qū)別，但免疫分型有助于鑒別。

　　治療原則

　　1.化療化療原則與ALL相仿，分為①誘導(dǎo)緩解治療；②鞏固治療；③維持治療；④庇護(hù)所預(yù)防。

　　盡管ANLL的化療有很大改進(jìn)，但治療效果遠(yuǎn)不如ALL.目前治療方案不統(tǒng)一，差異較大。一般認(rèn)為療效較好的方案是蒽環(huán)類與Ara-C的聯(lián)合應(yīng)用。其他常用的藥物有三尖杉酯堿、6-TG阿霉素（Adr）、阿克拉霉素（ACR）、去甲氧基柔紅霉素（IDA）、米托蒽醌（NVT）、表鬼臼類（VP16，VM26）、氨苯吖啶（AMSA）等。

　�。�1）誘導(dǎo)緩解治療常用的方案有：①DA方案：DNR40mg／（m2·d），靜脈注射，第1～3天；Ara-C100～200mg／（m2·d），靜脈注射或肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～7天。②HA方案：H（高三尖酯堿）4～6mg／（m2·d），靜脈注射，第1～7天；Ara-C用法同DA方案。③DAT（或HAT）方案：6-TG75mg／（m2·d），口服，第1～7天；其余同DA（或HA）方案。④DAE方案：DNR20mg／（m2·d），靜脈注射，第1～4天及15～18天；Ara-C150mg／（m2·d），肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～4天及15～18天；VP16100～150mg/（m2·d），靜脈注射，第1～4及15～18天。⑤HOAP方案：高三尖杉酯堿4～6mg／（m2·d），靜脈注射，第1～7天；VCR2mg／m²，靜脈注射，第1天；Ara-C100mg／（m2·d），肌肉注射，12小時(shí)一次，第1～5天；強(qiáng)的松40mg／（m2·d），口服，每日2次，第1～7天。

　　一般首選DA方案，多數(shù)病人用一個(gè)療程即可獲得緩解。M4，M5可首選DAE方案。化療第10～14天骨髓穿刺。如原始加早幼細(xì)胞≥20％，骨髓增生活躍，即可開始第二個(gè)療程。兩個(gè)療程間隔2～3周。若應(yīng)用兩個(gè)療程后原始加早幼細(xì)胞仍≥20％，則應(yīng)更換其它方案。

　　M3的誘導(dǎo)分化治療誘導(dǎo)分化治療是指應(yīng)用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟或能夠調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞表型以增強(qiáng)其對(duì)藥物敏感性的誘導(dǎo)分化劑。目前應(yīng)用最有效的是用全反式維甲酸（RA）治療急性早幼粒細(xì)胞白血�。∕3型），RA已成為M3型白血病誘導(dǎo)緩解的首選藥物。用法為45～80mg／m2/d，口服，直至緩解。CR率可達(dá)到80％左右。緩解后必須加用聯(lián)合化療進(jìn)一步強(qiáng)化治療，或RA與化療交替應(yīng)用直至停藥，否則容易復(fù)發(fā)。

　　（2）鞏固治療目前認(rèn)為早期強(qiáng)化，采用更大劑量，應(yīng)用患者以前未用過的新藥是緩解后治療的關(guān)鍵。主要方法是大劑量Ara-C（HD-Ara-C2g／m2/d，靜脈注射）聯(lián)合蒽環(huán)類、胺苯吖啶、米托蒽醌、表鬼臼素等藥物進(jìn)行強(qiáng)烈序貫治療，或與有效的誘導(dǎo)方案交替應(yīng)用，每個(gè)療程4周，共6個(gè)療程（即半年）。

　�。�3）維持治療選用COAP、HA、DA、TA中的三個(gè)方案，定期序貫治療。第一年每2個(gè)月一個(gè)療程，第二年每3個(gè)月一個(gè)療程。至2～21/2年停藥�；蛴渺柟讨委煼桨妇S持1～2年。

　�。�4）庇護(hù)所預(yù)防方法見ALL。

　�。�5）難治與復(fù)發(fā)病例的治療盡管AN-LL的化療方案近年來有較大進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率仍很高，長期無病生存率僅35％左右，多數(shù)病人最終死于耐藥白血病。

　　耐藥白血病產(chǎn)生的原因可能為：①原發(fā)耐藥，即原來存在于體內(nèi)的耐藥細(xì)胞亞群因敏感細(xì)胞被選擇性殺傷而涌現(xiàn)；②繼發(fā)耐藥，即由于藥物治療誘導(dǎo)細(xì)胞特性改變，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，白血病復(fù)發(fā)主要是由原發(fā)性耐藥的白血病細(xì)胞亞群所引起。

　　治療方案較多，但治療原則是：①應(yīng)用與常用藥物作用機(jī)制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、5-氮雜胞苷、去甲氧柔紅霉素等；②加大劑量；③應(yīng)用無交叉耐藥的現(xiàn)有藥物的新組合方案。對(duì)于停藥復(fù)發(fā)者仍可采用原治療方案。

　　2.骨髓移植ANLL復(fù)發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第一次緩解（CR1）后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)進(jìn)行BMT治愈率高，復(fù)發(fā)率較低；由于身體狀況尚可，耐受性強(qiáng)，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植（allogeneicBMT，allo-BMT）效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT，其5年無病生存率可達(dá)50％左右，第二次緩解（CR2）后進(jìn)行BMT，5年無病生存率亦可達(dá)30％左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以廣泛開展。自體骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于沒有合適HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進(jìn)行體外凈化處理，低溫保存，再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)的MRLC，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。詳見骨髓移植章。

　　預(yù)后

　　預(yù)后較ALL差。一般認(rèn)為，白細(xì)胞總數(shù)＜20×10⁹/L者預(yù)后較好。年齡＜1歲，尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預(yù)后多不佳。合并CNSL者多預(yù)后不良。預(yù)后與亞型有關(guān)，M3型預(yù)后較好，M5、M6、M，型以及繼發(fā)于MDS者預(yù)后較差。