乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性健康。多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長(zhǎng)期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬（tamoxifen）是目前應(yīng)用最廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，其通過與體內(nèi)雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題嚴(yán)重影響他莫西芬的臨床療效，是導(dǎo)致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機(jī)制已成為乳腺癌治療的一個(gè)亟待解決的重要科學(xué)問題。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)一直關(guān)注和支持有關(guān)乳腺癌的研究，并取得了一些成果。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院張學(xué)敏研究員及其團(tuán)隊(duì)在國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目以及國(guó)家973項(xiàng)目等資助下與解放軍總醫(yī)院韋立新教授帶領(lǐng)的課題組通力合作，針對(duì)乳腺癌耐藥這一臨床中的難題開展了聯(lián)合攻關(guān)。他們充分利用我國(guó)豐富的臨床病例資源，開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，從分子、細(xì)胞、動(dòng)物整體、臨床醫(yī)學(xué)多個(gè)層次研究導(dǎo)致乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制，闡釋了相關(guān)的調(diào)控過程，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物。上述發(fā)現(xiàn)為克服乳腺癌耐藥提供了具有原創(chuàng)性的藥物新靶點(diǎn)和治療新思路。

    此項(xiàng)研究的突破得益于前期研究的重要線索，他們發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白質(zhì)CUEDC2能特異性結(jié)合雌激素受體（ER），并導(dǎo)致ER的泛素化降解。在此基礎(chǔ)上，他們通過對(duì)大樣本的臨床乳腺癌及其癌旁乳腺組織的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在乳腺癌中異常高表達(dá)，并與ER表達(dá)水平呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)。更為重要的是，通過對(duì)這部分病人5-10年復(fù)發(fā)和生存隨訪數(shù)據(jù)的回顧性分析，他們發(fā)現(xiàn)CUEDC2的表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后密切關(guān)系。CUEDC2高表達(dá)的乳腺癌病人對(duì)他莫西芬治療耐藥，而CUEDC2低表達(dá)的患者通過他莫西芬治療能夠長(zhǎng)期生存，證明CUEDC2在乳腺癌細(xì)胞中過量表達(dá)導(dǎo)致了乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥。在獲得這一重要發(fā)現(xiàn)之后，他們進(jìn)一步在細(xì)胞和動(dòng)物水平深入揭示了CUEDC2高表達(dá)通過促進(jìn)ER降解導(dǎo)致耐藥的分子機(jī)制，說明CUEDC2是一個(gè)新的導(dǎo)致乳腺癌他莫西芬耐藥的重要分子。CUEDC2的耐藥機(jī)制的闡明對(duì)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的敏感性預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷以及克服耐藥，指導(dǎo)乳腺癌臨床治療具有重要意義。