編者按：亞洲人群乳腺癌發(fā)病率顯著低于歐美等西方國(guó)家，但年輕乳腺癌患者比例明顯高于西方。與歐美國(guó)家相比，中國(guó)乳腺癌患者發(fā)病呈現(xiàn)出日益年輕化的趨勢(shì)，存在著發(fā)病年齡較歐美等西方國(guó)家提前5~10歲的特點(diǎn)，年輕乳腺癌患者發(fā)病、治療、生育、康復(fù)等問題逐漸受到廣泛關(guān)注。本報(bào)特邀江蘇省腫瘤醫(yī)院馮繼峰教授擔(dān)任特約主任編委，組織精彩稿件，對(duì)年輕乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)、治療策略、生育和心理康復(fù)等進(jìn)行全方位闡釋，如此系統(tǒng)全面的精彩內(nèi)容，您一定不想錯(cuò)過。

    江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科  尹必儉  胡賽男  張莉莉   馮繼鋒

    年輕患者的乳腺癌有獨(dú)特的侵襲性和不良預(yù)后，具有低分化、高增殖指數(shù)、淋巴結(jié)侵犯發(fā)生率高等特點(diǎn)�；�底細(xì)胞癌或三陰性乳腺癌更常見。年齡小于35歲女性的乳腺癌在確診時(shí)多趨于晚期，生存率較低。

    另外，年輕乳腺癌患者除了要關(guān)注診斷和治療外，還要面臨與年齡相關(guān)的一些問題，例如生育、治療引起的更年期，以及她們關(guān)于后代的考慮都是其特有的關(guān)注點(diǎn)。另外，其自身的形象和性欲也潛在地受到影響。

    我國(guó)年輕乳腺癌發(fā)病率高于歐美國(guó)家

    2006年，美國(guó)新診斷的乳腺癌患者為274900例，其中40970例患者死亡。盡管年齡≤35歲的乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的2.7%，小于30歲的患者僅占全部患者的0.6%，乳腺癌依然排在年輕女性致死癌癥中的首位，占15~29歲階段癌癥死亡女性的5%~7%.據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2005年美國(guó)新增了1600例乳腺原位癌，9510例浸潤(rùn)性乳腺癌，并且有1110例40歲以下的患者死亡。盡管小于40歲患者的絕對(duì)數(shù)字在增加，但這個(gè)年齡群體的乳腺癌發(fā)病率在1975~2000年一直保持在穩(wěn)定水平。

    歐洲的情況與美國(guó)類似。年輕乳腺癌約占每年新診斷病例的3.5%.而韓國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料則顯示，年輕乳腺癌約占每年新診斷病例的9.5%.

    我國(guó)每年新發(fā)乳腺癌病例中年輕乳腺癌占10%~15%，并且這個(gè)比例有進(jìn)一步上升的趨勢(shì)，顯著高于歐美國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率。

    年輕乳腺癌有獨(dú)特的侵襲性和不良預(yù)后

    年輕乳腺癌的臨床、病理及生物學(xué)特點(diǎn)為：（1）分期更晚，即使分期相同，其預(yù)后也更差，這是不同的生物學(xué)行為造成的。（2）更易出現(xiàn)骨髓微轉(zhuǎn)移。（3）大部分為浸潤(rùn)性癌，約70%為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。（4）腫瘤細(xì)胞惡性程度高，多伴有脈管癌栓、廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分、HER2陽(yáng)性（26%~44%）、ER陰性（39%~80%）、S期細(xì)胞比例高以及P53和Ki-67過度表達(dá)等特點(diǎn)。（5）基底樣乳腺癌或三陰性乳腺癌常見。三陰性乳腺癌被認(rèn)為是預(yù)后不良的獨(dú)立因素的一個(gè)亞型。在年齡小于30歲的乳腺癌中，基底細(xì)胞樣癌占34%，高于基底細(xì)胞樣乳腺癌的總發(fā)生率（14%~16%）。

    多基因微陣列技術(shù)現(xiàn)已被應(yīng)用于預(yù)測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)及對(duì)化療和激素療法的反應(yīng)。這些核糖核酸表達(dá)譜結(jié)果為淋巴結(jié)陰性、ER陽(yáng)性的乳腺癌，年輕者可能比年長(zhǎng)者復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后較差

    近來發(fā)現(xiàn)，不同的生物學(xué)行為與乳腺癌的預(yù)后與生存密切相關(guān)，并且與年輕患者的關(guān)系更為緊密。近年來特別關(guān)注基底細(xì)胞樣乳腺癌，尤其是BRCA1相關(guān)的乳腺癌。年輕的非裔美國(guó)女性乳腺癌患者也更可能罹患基底細(xì)胞樣乳腺癌，這可以是解釋她們的預(yù)后比年輕的高加索女性更差的原因。受體狀況也影響年輕患者的疾病結(jié)果。ER陽(yáng)性時(shí)，年輕患者的預(yù)后比年長(zhǎng)患者差。歐洲癌癥研究所和癌癥治療組織的Van der Hage等的研究結(jié)果顯示，年齡小于40歲的女性組織學(xué)級(jí)別是獨(dú)立的預(yù)后因素，研究者建議可以將其用于預(yù)測(cè)年輕患者全身化療的療效。一份巴黎居里研究所的報(bào)告稱，年齡是年輕局部晚期乳腺癌復(fù)發(fā)最重要的預(yù)后因素。該報(bào)告稱，如果放療劑量恰當(dāng)，涉及外科切緣寬度的預(yù)后因素就不重要了。

    年輕乳腺癌有六大危險(xiǎn)因素

    危險(xiǎn)評(píng)估模型

    目前尚無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)年輕女性罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的工具。基于年齡、月經(jīng)初潮、既往史，家族史以及妊娠年齡等因素，蓋爾模型評(píng)估了浸潤(rùn)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)于所有人群蓋爾模型的確存在一定的缺陷（比如不能涵蓋父系家族史和BRCA基因狀況），但這個(gè)模型用于年輕女性時(shí)顯得尤為不能讓人信服。蓋爾模型最近已被修改，包含了乳腺密度這一與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的因素，這也是在年輕女性群體中的一個(gè)普遍發(fā)現(xiàn)。

    家族史

    乳腺癌家族史是年輕女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志。一份基于瑞典人口的研究發(fā)現(xiàn)，262位年齡≤40歲的乳腺癌患者中，48%的患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。這樣的高比例強(qiáng)調(diào)了將家族史作為風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志的重要性。

    種族

    對(duì)于年輕女性來說，種族是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。自從20世紀(jì)70年代以來，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，非裔美國(guó)人群乳腺癌較高加索人群少見，因?yàn)榉且崦绹?guó)人經(jīng)歷了早發(fā)疾病和較高的乳腺癌死亡率，社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、醫(yī)療保健障礙以及腫瘤生物學(xué)均被認(rèn)為在顯著的種族差異中起到了一定作用。

    環(huán)境

    環(huán)境暴露與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍然是一個(gè)備受爭(zhēng)議的問題。長(zhǎng)島乳腺癌研究項(xiàng)目未能將環(huán)境暴露與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起。很多人大大低估了環(huán)境致癌物對(duì)年輕人罹患乳腺癌所起到的作用。假設(shè)15~30歲的女性沒有在外界致癌物中暴露到足以臨床檢測(cè)到癌癥發(fā)生的時(shí)間長(zhǎng)度，然而產(chǎn)前暴露于致癌物（譬如DES）依然會(huì)明顯增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

    霍奇金病

    因?yàn)槎放褚胺暖煏?huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，所以曾接受過霍奇金淋巴癌治療的女性應(yīng)該提早開始身體檢查。對(duì)于一位曾接受標(biāo)準(zhǔn)斗篷野放射治療的25歲女性來說，其55歲時(shí)罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是29%，而總體人口的罹患率僅為3%.放療后5年、8年或40歲時(shí)（以三者中先發(fā)生的事件時(shí)間為基準(zhǔn)）開始每年進(jìn)行一次乳房X線攝影篩查

    內(nèi)分泌

    妊娠會(huì)改變?nèi)橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)。女性在即將分娩之前及分娩以后的5年里，尤其是初次妊娠，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增大。過度早熟和胎盤早期剝離等妊娠相關(guān)因素均會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與妊娠相關(guān)，但近期一項(xiàng)研究（53例）表明，流產(chǎn)不會(huì)增加女性乳腺癌患風(fēng)險(xiǎn)增加。護(hù)士健康研究Ⅱ的近期數(shù)據(jù)也顯示，無論是人工流產(chǎn)還是自然流產(chǎn)都不會(huì)影響乳腺癌發(fā)病率。

    絕經(jīng)前乳腺癌也與產(chǎn)前因素有關(guān)。胎兒體重≥4 kg時(shí)產(chǎn)婦罹患絕經(jīng)前乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加20%.產(chǎn)婦年齡是另一風(fēng)險(xiǎn)因素：母親年齡越大，后代患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越大，這可能是卵子突變概率增加所導(dǎo)致的。

    目前認(rèn)為，月經(jīng)周期的持續(xù)性與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，即月經(jīng)初潮提前、絕經(jīng)期推后及未生育過的女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。數(shù)十年來，未經(jīng)產(chǎn)被認(rèn)為是一種危險(xiǎn)因素，這從天主教修女乳腺癌發(fā)病率偏高可以見得。合成非甾類雌激素DES在1938~1971年被用于預(yù)防流產(chǎn)。1971年，人們認(rèn)識(shí)到，母親在妊娠期間服用DES會(huì)增加其后代罹患陰道與子宮頸透明細(xì)胞性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。女性在妊娠期間服用DES會(huì)增加其乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，近來有證據(jù)表明也可能增加其后代乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這個(gè)結(jié)論目前沒有相反的證據(jù)。有假設(shè)認(rèn)為，產(chǎn)前暴露于高水平雌激素環(huán)境中會(huì)增加分娩時(shí)乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而增加了惡變的風(fēng)險(xiǎn)值。

    因?yàn)轶w外受精過程中所用的促排卵藥物增加了內(nèi)源性性激素水平，所以有人擔(dān)心人工受精可能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。薩爾哈勃等對(duì)15項(xiàng)研究中60050例女性的分析結(jié)果顯示，沒有證據(jù)可以表明誘導(dǎo)排卵或體外受精可增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

    遺傳因素

    乳腺癌大多數(shù)是種系突變的結(jié)果，如BRCA1/BRCA2突變?nèi)橄侔┱既�部乳腺癌�?%~10%.盡管勞曼等報(bào)道在年輕乳腺癌患者中乳腺癌家族史較常見，但其中僅9%與BRCA1/2突變有關(guān)。BRCA1/2突變?cè)谠缙谌橄侔�、雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌、卵巢癌、男性乳腺癌和卵巢癌家族史的女性患者中更為常見。BRCA1/2基因相關(guān)乳腺癌比非BRCA1/2基因相關(guān)乳腺癌的發(fā)生要早10年。近期一項(xiàng)對(duì)22項(xiàng)研究6965例乳腺癌患者的Meta分析顯示，BRCA1基因突變攜帶者，在年齡70歲時(shí)的乳腺癌平均累積風(fēng)險(xiǎn)為65%，BRCA2突變攜帶者為45%.對(duì)于BRCA1突變攜帶者，年齡小于40歲時(shí)的乳腺癌平均累積風(fēng)險(xiǎn)將升高，而一般人群中85歲時(shí)的乳腺癌終生風(fēng)險(xiǎn)為11%.

    目前對(duì)于乳腺癌遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)才剛剛起步，新近發(fā)現(xiàn)了CHEK2基因和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的相關(guān)性，識(shí)別出在DNA損傷修復(fù)的路徑中發(fā)生種系突變的年輕女性在放療后罹患對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。