對于絕經(jīng)后ER陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

    指南和專家共識的變化：

    2007年St Gallen會議共識，有一段文字說明委員會明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋巴結陽性的病人中再用一段時間的芳香化酶抑制劑。對于高危病人或HER2陽性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。

    2009年St Gallen會議共識，總體上認為AI對于絕經(jīng)后ER陽性患者有優(yōu)勢，但是也同時指出，優(yōu)勢并不明顯，其中對于高危復發(fā)的患者優(yōu)勢更加明顯，而對于低�；颊邇�(yōu)勢不明顯。二類似2007年共識中的專家傾向性的文字描述有所改變，指出：多數(shù)專家認為AI是經(jīng)后患者的標準治療之一，雖然最佳用藥時間還不明確；多數(shù)專家支持在高�；颊咧惺季褪褂梅枷慊�酶抑制劑的策略。

    2009年St Antonio會議共識，把一線AI，2-3年TAM后轉換AI，或者2-3年AI后轉換TAM，列為可接受的治療策略。

    2009年ESMO指南，把2-3年TAM后轉換AI和一線AI均列為首選推薦方案。

    2010年ESMO指南，推薦一線AI方案作為首選。

    2010年，2011年NCCN guideline，把一線AI治療5年，2-3年TAM后轉換AI共5年或更長時間，或4.5-6年TAM后轉換AI再治療5年，或有AI禁忌癥的患者接受5年TAM治療，均列為一類證據(jù)推薦的方案。

    質疑：

    在這個期間，國外多個學者在專業(yè)雜志上撰文，提出質疑。

    加拿大學者Bostjan Seruga和Ian F. Tannock質疑DFS作為觀察重點是否合適，并質疑為什么DFS的改善沒有轉變成OS的延長，他們發(fā)現(xiàn)，首先，兩個研究中DFS的定義不同。DFS的一般定義是從獲得CR到出現(xiàn)局部復發(fā)（local），區(qū)域復發(fā)（regional）或遠處轉移（distant）的時間。BIG1-98研究的DFS事件包括局部復發(fā)（local），區(qū)域復發(fā)（regional）或遠處轉移（distant），對側乳腺癌，任何原因死亡和第二原發(fā)腫瘤（非乳腺的浸潤性癌），而ATAC研究中DFS事件包括局部復發(fā)（local），區(qū)域復發(fā)（regional）或遠處轉移（distant），對側乳腺癌，任何原因死亡和同側以及對側的DICS，這對OS有潛在微小影響。（注：美國一些專家為了規(guī)范乳腺癌輔助治療研究的臨床試驗設計，提出了DFS的標準定義，見參考文獻[2]）其次，接受Up-front AI治療患者的疾病復發(fā)延遲的時間，被接受TAM治療的患者在疾病復發(fā)后較長的生存期所平衡，顯示不出優(yōu)勢；第三，由于癌癥導致死亡下降，有可能被其它原因導致死亡增加所平衡，在ATAC研究中已經(jīng)看到，隨訪8年后阿那曲唑組患者在疾病復發(fā)后死亡率下降，被沒有復發(fā)患者的其它原因死亡增加所平衡。ATAC 研究中隨訪33個月，68個月和100個月時阿那曲唑組非腫瘤相關死亡患者數(shù)超過TAM組，引出了阿那曲唑長期毒性的關注。DFS是結直腸癌癌輔助化療臨床研究的重要指標，但不是乳腺癌的最好指標。

    如果AI沒有在OS方面的優(yōu)勢，那么即使AI與TAM的OS相同，AI是否有較好的QOL？發(fā)表于Lancet的文章比較了兩個方案的QOL，但是摘要和原文數(shù)據(jù)不相符：例如原文中共有340例接受阿那曲唑的患者和237例接受TAM的患者出現(xiàn)骨折，但是摘要卻顯示，總的治療相關嚴重不良反應卻是阿那曲唑組146例，TAM組277例。難道骨折不算嚴重不良反應？另外，文章僅提到的關節(jié)痛是少數(shù)患者退出研究的原因，分別僅有13例和6例，但是實踐中，出現(xiàn)關節(jié)痛和骨頭痛的比例卻高達45%-60%，導致20%的患者停止治療。我認真比對了摘要和原文數(shù)據(jù)，確實如此。看來老外發(fā)表的文章，lancet，也不是全部可信。因此，作者明確表示：“If you do not look， you do not find.” 這種情況也給我們提醒：看文章要看全文。另外，AI類藥物的效益經(jīng)濟學，更加低于TAM.綜合以上意見，作者認為AI一線治療的指證，僅僅是用于那些對TAM有禁忌癥的患者。

    芬蘭赫爾辛基醫(yī)學雜志P. Hietanen認為St Gallen的專家并沒有提出公平的意見，甚至質疑這些專家的商業(yè)背景，能否讓這些專家作出公正的判斷。他發(fā)現(xiàn)，其中一些人是“出了名”的廠商代言人，經(jīng)常出席廠家贊助的“學術會”，并且參與所謂的互聯(lián)網(wǎng)“醫(yī)學教育”項目。但是，這些人都沒有發(fā)表有關利益沖突的聲明。生產(chǎn)AI的三個廠家竭盡全力推銷他們的產(chǎn)品，試圖說服醫(yī)生和病人相信AI比便宜有效的TAM更好。在有關“AI還是TAM誰應該一線應用”的投票中，這些人鼓勵大家投AI.其它人還有疑問：我們并沒有有利的證據(jù)支持AI.但是最終的結果，69%的專家支持AI.這一現(xiàn)象激起了他的興趣，他檢索了專家組每一個成員與廠家的關系，方法是通過pubmed檢索所有專家所發(fā)表于2006至2009年與乳腺癌治療相關的所有文章，以及ESMO 乳腺癌guideline制定者的有關文章，并根據(jù)文章的利益聲明逐一確定這些人與廠商的關系。結果發(fā)現(xiàn)41位專家中有24位，包括兩個主席，都聲稱與AI廠家有利益關系。據(jù)此，作者對醫(yī)療界與廠家的關系進行詳細分析，認為廠家處于各自利益，都會對醫(yī)生施加影響，而醫(yī)生通過廠家獲得各種資源，兩者之間的關系變得復雜。針對各種guideline的制定，更加需要專家作出公正公平的推薦意見。

    西班牙學者也分析了AI相關臨床研究數(shù)，所有患者共29935人，其中接受AI治療的14679人中有1299例死亡，接受TAM的14646例患者中有1390例死亡，TAM總共多了91例死亡病歷，這個差別對于近3萬總數(shù)來講并不是一個大數(shù)字。