人免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）是引起艾滋病的病原。由于該病的病死率較高，目前尚沒有被廣泛接受的有效的醫(yī)治方法，所以世界各國對(duì)艾滋病都十分重視。在感染HIV時(shí)，HIV首先與靶細(xì)胞上的受體（receptor）結(jié)合后，才能進(jìn)入該細(xì)胞并在其內(nèi)繁殖。所以充分地了解HIV的受體及輔助受體（coreceptor），對(duì)控制HIV的感染和傳播是至關(guān)重要的。

　　1.HIV的受體

　　早在10多年以前，人們就發(fā)現(xiàn)用抗CD4抗原的單克隆抗體在體外可以阻止病毒與細(xì)胞結(jié)合和病毒的感染；隨后又發(fā)現(xiàn)將CD4基因轉(zhuǎn)入到不表達(dá)CD4分子的細(xì)胞中，使該細(xì)胞表達(dá)CD4蛋白[1]，這種表達(dá)CD4抗原的細(xì)胞就能被HIV感染，因此認(rèn)為CD4是HIV的受體。后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HIV包膜糖蛋白前體gp160轉(zhuǎn)錄后切割成gp120和gp41，二者以非共價(jià)鍵方式連接在一起，形成分別由三個(gè)gp120和gp41所組成的寡聚體[2]，其中g(shù)p41可穿過病毒的包膜。gp120與宿主細(xì)胞的CD4分子具有較高親和力，通過二者的識(shí)別，病毒吸附到細(xì)胞的表面并使gp41的構(gòu)型發(fā)生變化，觸發(fā)細(xì)胞間融合，受感染并表達(dá)gp120的細(xì)胞與未受感染的正常的CD4細(xì)胞形成合胞體（syncytium），而導(dǎo)致該正常細(xì)胞死亡[2]。

　　2.HIV的輔助受體

　　2.1　輔助受體與細(xì)胞嗜性株系

　　時(shí)隔十年后，在1996年發(fā)現(xiàn)CCR5和CXCR4為HIV的輔助受體。因?yàn)镃D4分子本身只能誘導(dǎo)病毒包膜蛋白構(gòu)型改變，但還不能使HIV進(jìn)入到靶細(xì)胞內(nèi)部，必須借助與輔助受體作用才能進(jìn)入細(xì)胞中[3]。最近Weissenhorn等[4]和Cham等[5]分別將兩個(gè)穿膜糖蛋白gp41的膜外大片段共結(jié)晶，所揭示出的gp41核心結(jié)構(gòu)與流感病毒HA2蛋白極為相近，所以推測(cè)HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的過程與流感病毒相同。gp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，然后與輔助受體相互作用，觸發(fā)包膜糖蛋白構(gòu)型發(fā)生變化，這一變化使gp41暴露出來，使融合肽（fusionpeptide）穿透靶細(xì)胞。的確，HIV與CD4的結(jié)合增加了gp120-CCR5的相互作用效率，同時(shí)也證明CXCR4與細(xì)胞膜上的CD4-gp120復(fù)合體結(jié)合[6]。后來又有報(bào)道指出，人巨細(xì)胞病毒也可編碼β-趨化因子受體US28，它可以被HIV-I用作輔助受體進(jìn)入靶細(xì)胞[7]。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　不同來源的病毒感染不同類型細(xì)胞的能力是不相同的，這稱為細(xì)胞嗜性（cell-tropism），所有的HIV株系都能感染原始的（primary）CD+4T淋巴細(xì)胞。許多新病毒株（primaryviralisolate）能在單核細(xì)胞中很好復(fù)制，而不能感染T細(xì)胞系，把這種株系歸類為單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞嗜性株系（M-tropicstrains，M-trop）[8]，反過來另外一些病毒株，特別是那些能在體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞中繁殖的病毒株，又稱為T-細(xì)胞系適應(yīng)株，只能感染原始的T-淋巴細(xì)胞而不能感染單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，稱為嗜T細(xì)胞病毒株（T-tropicstrains，T-trop）[9].M-Trop不能在體外誘導(dǎo)形成合胞體（稱為非合胞體誘導(dǎo)型），而T-trop則能在體外誘導(dǎo)形成合胞體（稱為合胞體誘導(dǎo)型）。1996年初，F(xiàn)eng等[10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)T-trop的HIV進(jìn)入靶細(xì)胞時(shí)利用CXCR4作為輔助受體；CXCR4的天然配體是趨化素（chemokine）SDF-1，識(shí)別CXCR4的抗體阻止T-trop進(jìn)入靶細(xì)胞，而不能阻止M-trop的感染。M-trop的HIV利用CCR5作為輔助受體，同時(shí)CCR5是β-趨化素的受體。在性傳播的HIV中約有90%以上的HIV是M-trop，在艾滋病患者中的HIV也主要利用輔助受體CCR5，而利用CXCR4作為輔助受體則很少[11]。但是，T-trop的HIV一旦在體內(nèi)繁殖，其毒力特別強(qiáng)，并可促使病程加快[10]。

　　2.2　輔助受體與病毒感染

　　輔助受體的發(fā)現(xiàn)對(duì)了解病毒的傳播和宿主的抗性具有重要的意義。HIV-1的感染并在宿主體內(nèi)定植的株系（無論是性傳播和垂直傳染還是血流傳染）占優(yōu)先地位的是M-trop[6，7].就是說盡管在有些被感染者體內(nèi)既存在M-trop又有T-trop，但原始感染的大多數(shù)是HIV的M-trop.例如有些人（某些妓女和HIV感染者的配偶等）不斷地接觸HIV，但不被感染[11]。體外研究表明，這些歐洲人的外周血單核細(xì)胞（PBMC）抗M-trop的感染而不抗T-trop的感染，在分析它們的基因型時(shí)發(fā)現(xiàn)其CCR5是缺失純合體，在其細(xì)胞表面沒有表達(dá)出該輔助受體，PBMC不能傳遞CCR5介導(dǎo)的信號(hào)。有人認(rèn)為這是由于CCR5細(xì)胞主要分布在粘膜的表面，通過性接觸使病毒進(jìn)入該細(xì)胞[12]。但是通過注射毒品和接受被感染血液輸入的HIV陽性攜帶者中，其原始感染的病毒株系也是M-trop，這說明HIV的感染不局限于粘膜表面的細(xì)胞，初始感染時(shí)需要單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞來抵抗T-trop的侵染。影響CCR5和CXCR4基因表達(dá)的因素以及這些基因的點(diǎn)突變都影響病毒的感染。IL-2促進(jìn)它們表達(dá)，從而加速病毒的感染。輔助受體的配體（ligand）如β-趨化素可封閉或者減少HIV進(jìn)入靶細(xì)胞[13]。

　　另外，這些輔助因子的發(fā)現(xiàn)，對(duì)我們了解由M-trop向T-trop的轉(zhuǎn)換和受感染者的發(fā)病進(jìn)程也具有重要的意義。在原始感染時(shí)，M-trop占主導(dǎo)地位，在大多數(shù)人體內(nèi)都是M-trop，但有的人體內(nèi)確存在有T-trop的HIV，遺憾的是現(xiàn)在還不清楚M-trop為什么存在這種優(yōu)勢(shì)和什么原因能夠使其永遠(yuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)門-trop.病毒本身的變異可能是其中原因之一；M-trop的優(yōu)勢(shì)可能是由于適合M-trop復(fù)制條件來維持，而這種條件不適合T-trop的復(fù)制，一旦這種平衡被一種或幾種因素所破壞就可能觸發(fā)嗜性系轉(zhuǎn)換。M-trop的HIV在許多被感染的人群特別是長期HIV陽性而不發(fā)病人體中的廣泛存在支持了這種說法，同時(shí)也證明宿主本身的因子在控制嗜性系轉(zhuǎn)換中起重要作用。HIV嗜性系的轉(zhuǎn)換使整個(gè)新的天然CD+4T細(xì)胞群都被病毒感染，這樣就可能引起發(fā)病或促使病程加快。

　　3.受體與治療

　　弄清楚HIV是怎樣進(jìn)入靶細(xì)胞的，對(duì)于制定艾滋病的治療策略是有益的。干擾病毒與受體的結(jié)合不失為一條防治HIV感染和發(fā)病的可行途徑。

　　3.1　針對(duì)CD4分子

　　3.1.1　單克隆抗體

　　論文人免疫缺陷病毒的受體與輔助受體來自

　　抗CD4分子的抗體可以封閉HIV的感染力，制備直接識(shí)別病毒結(jié)合位點(diǎn)以阻止病毒與CD4分子結(jié)合。還有人提出用識(shí)別CD4抗體的抗體（獨(dú)特型抗體），它具有病毒識(shí)別的表位，使病毒與該抗體結(jié)合而不與CD4分子結(jié)合[14]。識(shí)別gp120的中和抗體是阻止病毒與其受體結(jié)合的手段之一，在無病癥的HIV陽性攜帶者體內(nèi)的中和抗體，能夠減緩艾滋病患者的病程[14]。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　3.1.2　重組可溶性CD4（rcCD4）

　　利用基因工程的方法制備與病毒gp120具有高親和力的CD4分子，rcCD4通過封閉病毒的附著來阻止HIV的感染和合胞體的形成。在用CD4治療被病毒感染的玀猴時(shí)發(fā)現(xiàn)rcCD4可抑制病毒的生長和改善骨髓的功能[15]。

　　3.1.3　其它

　　肝素也可以阻斷HIV與CD4分子結(jié)合，從而防止感染和合胞體的形成，并且證明這一化合物并沒有毒性。另外和病毒膜蛋白gp120具有共同序列的8肽與HIV競爭CD4等，據(jù)說可以減輕病毒的感染。

　　3.2　針對(duì)輔助受體5

　　CCR5在HIV感染初期起重要作用，而CXCR4被后來艾滋病發(fā)病時(shí)所出現(xiàn)T-trop的HIV所利用。同時(shí)，它們也是趨化因子的受體。趨化因子及其受體在體內(nèi)的作用是指導(dǎo)特定的白細(xì)胞（Leukocyte）向炎癥部位轉(zhuǎn)移。所有T細(xì)胞趨化劑（chemoattractant）都選擇地吸附記憶/被活化的T細(xì)胞。CCR5是β-趨化素Rantes、MIPα和MIPβ的受體，其中MIP-1β使用CCR5作為主要受體，而其它趨化素除識(shí)別CCR5之外還識(shí)別另外一些受體。競爭實(shí)驗(yàn)表明MIP-1β可與HIV競爭CCR5受體，阻止病毒與細(xì)胞融合[15].動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示Rantes可以增加巨噬細(xì)胞對(duì)病毒的抗性。CXCR4是SDF-1的受體，SDF-1可抑制T-trop的HIV；識(shí)別CXCR4的單克隆抗體可以抑制由SDF-1誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞趨化性和細(xì)胞內(nèi)鈣的改變[17]。

　　因此，在進(jìn)行治療時(shí)運(yùn)用多肽或其配體來封閉CCR5，或者通過基因治療來干擾CCR5基因的表達(dá)，用識(shí)別輔助受體表位的疫苗來預(yù)防HIV的感染，需要建立動(dòng)物模型來試驗(yàn)針對(duì)輔助受體的治療，因?yàn)镠IV在非人源細(xì)胞中復(fù)制較差，并且還需要克服HIV進(jìn)入動(dòng)物細(xì)胞的障礙。CCR5也是猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的輔助受體，但SIV株系的特性與T-trop相似，而與M-trop相異[18]，因而利用猿猴進(jìn)行試驗(yàn)不能完全反映HIV-1在體內(nèi)的情況，所以有人提出利用產(chǎn)生人CD+4CCR5的轉(zhuǎn)基因小鼠來進(jìn)行疫苗試驗(yàn)[18]。

　　HIVgp120與CCR5的相互作用對(duì)中和抗體較為敏感，大部分抗體不能阻止gp120與CD4分子的結(jié)合，而能阻止與CCR5的結(jié)合。因?yàn)镃CR5是人體中的正常成分，其免疫原性較差，所以也就不能直接用它作為疫苗，但可以用CCR5蛋白來篩選人源抗體庫，抗體庫具有廣泛的多樣性，理論上任何抗原都能篩選到相應(yīng)的抗體。利用β-趨化素在體外可以阻止HIV-1感染，據(jù)說在體內(nèi)用β-趨化素進(jìn)行治療時(shí)，需將β-趨化素進(jìn)行修飾，否則會(huì)使人體引起炎癥反應(yīng)[19]。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　參考文獻(xiàn)

　　[1] Gottlieb MS， Schroff R， Schanker HM et al. Pneumocystis carinii pneamonia and mucosal candidias in previously healthy homosexual men. N Engl S Med， 1981， 305：1425～1431

　　[2] Lifson SO， Reyes GR， McGrath MS et al. AIDS retrovirus induced cytopathology：giant cell formation and involvement of CD4 antigen. Science， 1986，232：1123～1127

　　[3] Zhang L， Huang Y， He T et al. HIV-I subtype and second-receptor. Nature， 1996，383：768

　　[4] Weissenhorn W， Dessen A， Harrison SC et al. Atomic strucure of the ectodomain from HIV gp41. Nature， 1997，387：426～430

　　[5] Cham DC， Fass D， Berger JM et al. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell， 1997，89：263～273

　　[6] Wu L， Gerard NP， Wyatt R et al. CD4-induced interaction of primary HIV-I gp-120 glycoproteins with the chemokine receotor R-5. Nature， 1996， 384：179～180

　　[7] Pleskoff O， Treboute C， Brelot A et al. Identification of a chemoline receptor encoded by human cytomagalovirus as a cofactor for HIV-I entry. Science， 1997， 276：1874～1877

　　[8] Cheng-Mayer C， Seto D， Tateno M et al. Biologic features of HIV-I that correlate with virulence in the host. Science， 1988，240：80～82

　　[9] Connor RI， Mohri H， Cao Y et al. Increased viral burden and cytopathicity correlate temporally with CD+4 T lymphocyte decline and clinical progression in human immunodeficiency virus type 1-infected individuals. J Virol， 1993， 67：1772～1777

　　[10] Feng Y， Broder CC， Kennedy PE et al. HIV-I entry cofactor： functional cDNA cloning of a seven-transmembrane， G protein-coupled receptor. Science， 1996，272：872～877

　　[11] Fauci AS. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. Nature， 1996， 384：529～533

　　[12] Zhu T， Mo H， Ning W. Genotypic and phenotypic characterization of HIV-I in patients with primary infection. Science， 1993，261：1179～1181

　　[13] Loetscher P， Seitz M， Baggiolini M et al. Active of NK cell by CCC chmokines， chemotaxis， Ca+2 mobilization， and enzyme release. J Exp Med， 1996，184：569～577

　　[14] Jackson GG， Perkins JT， Rabenis M et al. Passive immunoneutralization of human immunodeficiency virus in patients with advanced AIDS. Lancet， 1988，2：647～652

　　[15] Watanable M， Reimann KA， Delong PA et al. Effect of recombinant soluble CD4 in rhesus monkeys infected with simian immunodeficiency virus of macaques. Nature， 1989，337：267～270

　　[16] Bleul CC， Wu LJ， Hoxie JA et al. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA， 1997，94：1925～1930

　　[17] Bleul CC， Fuhibrigge RC， Casasnovas JM et al. A highly efficacious lymphocyte chemoattractant， stronal cell-derived factor 1 （SDF-1）。 J Exp Med， 1996， 184：1101～1110

　　[18] Marcon L， Choe H， Martin KA. Utilization of C-C chemokine receptor 5 by the envelope lycoproteins of a pathogenic simian immunodeficiency virus， SIVmac 239. J Virol， 1997，71：2522～2527

　　[19] Mraham S， Paul RC， Laurent P et al. Potent inhibition of HIV-infectivity in macrophages and lymphocytes by a novel CCR5 antagonist. Science， 1997，276：276～279