【概述】

　　隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，但亦可侵犯骨髓、皮膚、粘膜和其他內(nèi)臟。

　　【病因】

　　新型隱球菌在組織中呈圓形或卵圓形，直徑5～12μm，能保留革蘭染色；菌體為寬厚的莢膜所包裹，不形成菌絲和孢子，賴出芽生殖。新形隱球菌在室溫或37℃時(shí)易在各種培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，在沙保培養(yǎng)基上數(shù)天內(nèi)即可長(zhǎng)出菌落，呈乳白色，日久呈粘液狀。

　　根據(jù)其莢膜抗原性的不同，新型隱球菌有A、B、C和D四個(gè)血清型。國(guó)內(nèi)以A型居多，次為B型和D型，未見C型。莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中，可用特異性血清檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)B/C型菌株耐5FC者較A／D型菌株為強(qiáng)。

　　【流行特征】

　　該菌存在于土壤與鴿糞中，鴿子是重要傳染源。但主要是A、D型，熱帶及亞熱帶的土壤中并無(wú)B、C型，其傳染源待明確。

　　皮試調(diào)查證明，大多數(shù)人感染過(guò)隱球菌。惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤患者易發(fā)生隱球菌感染，但仍有一半患者并無(wú)基礎(chǔ)疾病，其原因不明。

　　【發(fā)病機(jī)制】

　　存在于土壤及鴿糞中的隱球菌，可隨塵埃一起被人吸入呼吸道內(nèi)。干燥的隱球菌直徑僅1μm，能進(jìn)入肺泡。隱球菌在體外無(wú)莢膜包裹，進(jìn)入體內(nèi)后很快形成莢膜，帶莢膜的隱球菌具有致病力。侵入人體的隱球菌并不一定致病，細(xì)胞免疫在防止隱球菌感染中起主要作用。

　　隱球菌侵入肺部后，少數(shù)形成肉芽腫，并出現(xiàn)癥狀。隱球菌可由肺部經(jīng)血而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該菌常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因可能為：①腦脊液中缺乏抗體；②腦脊液中缺乏補(bǔ)體激活系統(tǒng)；③腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長(zhǎng)。

　　隱球菌腦膜炎對(duì)顱底軟腦膜病變較顯著。蛛網(wǎng)膜下腔有廣泛的滲出物積聚，內(nèi)含單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及隱球菌等。也可形成局限性肉芽腫，后者是機(jī)體反應(yīng)較強(qiáng)的表現(xiàn)，由組織細(xì)胞、巨細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞及纖維母細(xì)胞組成；隱球菌較少發(fā)現(xiàn)，大多存在于巨細(xì)胞及組織細(xì)胞內(nèi)。病原菌還可沿血管周圍鞘膜侵入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，引起腦干的血管炎，導(dǎo)致局部腦組織缺血和軟化，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)亦可形成肉芽腫。隱球菌也可在血管周圍間隙中增殖并在灰質(zhì)內(nèi)形成許多肉眼可見的囊腫，囊腫內(nèi)充滿隱球菌。

　　皮膚病變有肉芽腫及膠質(zhì)性損害兩種類型，后者的組織反應(yīng)較少，內(nèi)含大量隱球菌。

　　【臨床表現(xiàn)】

　　隱球菌病雖為全身性感染，但以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最為多見。肺部感染雖也多見，但常因癥狀不明顯而被忽視，皮膚、骨骼或其他內(nèi)臟的損害則較少見。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集 整理］

　　（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 以隱球菌腦膜炎最為常見，一般起病緩慢，初起時(shí)癥狀不明顯，或表現(xiàn)為輕度間歇性頭痛，以后轉(zhuǎn)為持久性并逐漸加重，偶有急驟起病者。患者大多有發(fā)熱，一般在38℃左右，亦可高達(dá)40℃。約1／3的患者入院時(shí)有意識(shí)障礙，表現(xiàn)為譫妄、嗜睡、昏睡及昏迷等，抽搐較少。體征有頸項(xiàng)強(qiáng)直、布氏征及克氏征陽(yáng)性等，1／3患者的錐體束征陽(yáng)性。少數(shù)患者有偏癱（7％），顱神經(jīng)損害占1／3，以視神經(jīng)受累最多，可引起視力模糊，視力減退乃至失明，其他尚可見動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽神經(jīng)受累的表現(xiàn)。2／3以上患者的眼底檢查有明顯的視乳頭水腫，少數(shù)患者有出血及滲出，如不及時(shí)給予特異治療，病情可逐漸加重而在數(shù)月內(nèi)死亡。少數(shù)病例的進(jìn)展相當(dāng)迅速，或反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)使病程遷延多年之久，亦有自然緩解終而痊愈的個(gè)例報(bào)告。

　　（二）肺部感染 見第十七篇第六節(jié)"肺隱球菌病".

　?。ㄈ┢つw和粘膜隱球菌病 罕見，可為原發(fā)性或繼發(fā)性，后者常與腦膜及肺部病變并存。約10％～15％的全身性隱球菌病患者有皮膚、粘膜損害，其中以粘膜病變較多見，常發(fā)生于鼻中隔、牙齦、舌、硬顎、軟顎、扁桃體及咽喉等處。皮膚損害好發(fā)于面頸部、胸背及四肢，初為軟疣樣或粉刺狀丘疹、結(jié)節(jié)或膿腫，邊界清楚，無(wú)紅暈，繼而中央潰破，潰瘍可有隆起的乳頭瘤樣邊緣。流出少量帶粘液血性的膿液，內(nèi)含隱球菌。數(shù)個(gè)潰瘍可以融合，很少繼發(fā)細(xì)菌感染。

　?。ㄋ模┕呛完P(guān)節(jié)隱球菌病 大多為全身感染的一部分，很少單獨(dú)發(fā)生。全身骨骼均可累及，但以骨突、顱骨及脊椎為多。關(guān)節(jié)很少受累，每繼發(fā)于鄰近的骨骼病變?；继幠[痛，可有瘺管形成，排出蛋白樣膿液。X線示多發(fā)性溶骨性改變，病變進(jìn)展緩慢。

　?。ㄎ澹┢渌?腎、腎上腺、肝、脾、淋巴結(jié)、肌肉、胰腺、前列腺等的隱球菌病常為全身性感染的一部分，均較少見。

　　【實(shí)驗(yàn)檢查】

　?。ㄒ唬┠X脊液常規(guī)檢查70％的患者腦脊液壓力增加，一般為1.96～3.92kPa（200～400mmH2O），慢性病例可在正常范圍內(nèi)，外觀清澈、透明或微混。97％病例的白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕至中度增多，平均約180／mm3，少數(shù)可超過(guò)500／mm3，常以淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。90％以上病例的蛋白含量呈輕至中度增高，個(gè)別可達(dá)400mg/dl以上。糖定量大多減低，少數(shù)病例可降至0.氯化物含量輕至中度減低。艾滋病人合并隱球菌腦膜炎時(shí)，腦脊液檢查可正常，但病原檢查陽(yáng)性。

　?。ǘ┎≡瓩z查

　　1.涂片 早期腦膜炎腦脊液涂片陽(yáng)性率可達(dá)85％以上，取3～5ml腦脊液，離心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，顯微鏡下檢查。菌體直徑4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般為5～7μm，厚膜是致病性隱球菌的標(biāo)志。以10％氫氧化鉀液處理或直接涂片作鏡檢，則只見菌體而不見厚膜，常誤認(rèn)為淋巴細(xì)胞。

　　2.培養(yǎng) 將標(biāo)本接種于葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基上，室溫（25℃）或37℃培養(yǎng)2～5日即可生長(zhǎng)。非致病性隱球菌在37℃時(shí)不生長(zhǎng)。培養(yǎng)無(wú)生長(zhǎng)時(shí)需保留3～4周。痰培養(yǎng)陽(yáng)性率僅20％，腦膜炎病人腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率較高。

　　3.動(dòng)物接種 以小白鼠最敏感，將腦脊液或其他標(biāo)本行腹腔內(nèi)、尾靜脈或顱內(nèi)注射，小白鼠在2～8周內(nèi)死亡，腦內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大量隱球菌。

　　（三）免疫學(xué)試驗(yàn)

　　1.抗體檢測(cè) 隱球菌的厚莢膜內(nèi)含特異抗原性的多糖體，約90％隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應(yīng)抗體。

　　2.抗原檢測(cè) 以隱球菌抗體包被乳膠，則可用來(lái)檢測(cè)抗原。腦膜炎病人腦脊液抗原的陽(yáng)性率達(dá)92％，血清的陽(yáng)性率為75％。而非腦膜炎病人的陽(yáng)性率為20％～50％?；颊唧w內(nèi)若存在類風(fēng)濕因子，則可出現(xiàn)假陽(yáng)性，須設(shè)立類風(fēng)濕因子陽(yáng)性對(duì)照。腦脊液含抗原而無(wú)抗體者提示病變?nèi)栽诨顒?dòng)，反之則說(shuō)明病情在好轉(zhuǎn)中。腦脊液涂片陰性患者的抗原檢測(cè)可為陽(yáng)性。

　　【診斷說(shuō)明】

　　新形隱球菌較其他病原微生物容易被發(fā)現(xiàn)，腦脊液的墨汁涂片及真菌培養(yǎng)極為重要。鑒于結(jié)核性腦膜炎、腦膿腫、部分治療的化膿性腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤、其他真菌體腦膜炎的腦脊液改變均與隱球菌腦膜炎相似，故是鑒別診斷的重點(diǎn)。隱球菌腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別見表11-43.

表11-43　隱球菌腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎及腦腫瘤的鑒別

　　皮膚隱球菌病借損害特征、病理及真菌培養(yǎng)而與

　　粉刺、傳染性軟疣、皮膚結(jié)核、孢子絲菌病或惡性腫瘤

　　相鑒別。

　　【治療說(shuō)明】

　　藥物治療主要為兩性霉素B與5-氟胞嘧啶，或其它抗真菌藥物聯(lián)合治療。

　?。ㄒ唬﹥尚悦顾谺 為七烯類抗真菌抗生素，主要作用于細(xì)胞膜的甾醇，使菌體溶解破壞。該藥口服極少吸收，肌注局部刺激大，故必須采用靜脈緩滴。成人開始的劑量每日為1mg，加入10％葡萄糖液250ml內(nèi)靜脈緩慢滴注（不宜用生理鹽水稀釋，以免發(fā)生沉淀），滴注時(shí)間不少于6～8小時(shí)。第2日和第3日各為2mg和5mg，加于500ml葡萄糖液中靜滴。若無(wú)嚴(yán)重反應(yīng)，第4日可將劑量增至10mg，置于1000ml葡萄糖液中靜滴。若仍無(wú)嚴(yán)重反應(yīng)，則以后每日增加5mg，一般每日達(dá)30～40mg（最高劑量50mg/d）即可。療程一般需3個(gè)月以上，腦膜炎的治療總量為3～4g，肺部感染為1～2g.該藥易氧化，故應(yīng)新鮮配制（不宜超過(guò)24小時(shí)）和避光，孕婦禁用。

　　主要副作用有：①即刻反應(yīng)如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退等。為減輕副作用，可在滴液中加入地塞米松2～5mg.滴速必須緩慢，快速給藥可導(dǎo)致胸悶、窒息感、心跳過(guò)速、心室纖顫、驚厥等。②發(fā)生心肌損害及肝功能損害者占1／4，腎功能損害可達(dá)1／3以上，尿中出現(xiàn)蛋白、紅白細(xì)胞、管型等，停藥或減量后可消失或減輕。療程中應(yīng)每周檢查尿素氮及肌酐，若血尿素氮超過(guò)正常1倍、血清肌酐高于3mg/dl時(shí)，應(yīng)隔日給藥或暫停用藥。③電解質(zhì)紊亂，本藥可影響鉀離子代謝，常因排鉀增多而引起低血鉀癥，發(fā)生率在40％以上。④靜脈炎，多次注射后靜脈可硬如條索，有疼痛感，嚴(yán)重者可導(dǎo)致血栓性靜脈炎。因此靜滴時(shí)宜選擇遠(yuǎn)端靜脈。⑤本藥可作用于紅細(xì)胞的細(xì)胞膜，造成輕度的溶血性貧血，偶見血小板及白細(xì)胞減少。

　　對(duì)嚴(yán)重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無(wú)效者或復(fù)發(fā)病人，可同時(shí)由鞘內(nèi)或小腦延髓池內(nèi)給藥，首次劑量為0.05～0.1mg，加地塞米松2～5mg.注入時(shí)用腦脊液反復(fù)稀釋，以免因藥物刺激而導(dǎo)致下肢癱瘓等嚴(yán)重后果。以后逐次增加劑量至每次1mg為高限。鞘內(nèi)給藥一般可隔日1次或每周2次，總量以20mg為宜。副作用有放射性疼痛、頭痛、惡心、嘔吐、視力減退、蛛網(wǎng)膜炎、膀胱括約肌功能障礙、下肢知覺喪失或暫時(shí)性輕癱等。顱內(nèi)壓增高及視乳頭水腫者鞘內(nèi)給藥宜謹(jǐn)慎。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　支氣管或肺部感染隱球菌病可加用兩性霉素B氣霧吸入，每次1～2ml（5mg／ml），每日1～2次。

　?。ǘ?-氟胞嘧啶（5-FC）本藥口服吸收良好，腦脊液濃度為血清濃度的64～68％，有利于治療隱球腦膜炎。成人的口服或靜脈注射劑量為每日5～10g，兒童每日100～200mg/kg，分次給予，療程3個(gè)月以上。副作用有食欲不振、惡心；白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少；皮疹、嗜睡、精神錯(cuò)亂、肝腎功能損害等。停藥后以上副作用均可消失，該藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸胎作用，故孕婦禁用。療程第1個(gè)月需每周檢查血象及肝、腎功能，以后每月復(fù)查1次。

　　聯(lián)合治療 兩性霉素B與5-FC合用具有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌的細(xì)胞膜，有利于5-FC滲入菌體，抑制核酸的合成。二藥聯(lián)合應(yīng)用且可阻止耐5-FC菌株的產(chǎn)生。聯(lián)合時(shí)兩性霉素B的每日成人劑量可減少至20mg，副作用明顯減少。

　　兩性霉素B尚可與利福平聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)隱球菌病也具協(xié)同效果。

　?。ㄈ┻溥蝾愃幬?目前該類藥物較多，其作用機(jī)理都是通過(guò)與菌體胞膜結(jié)合，使胞漿外滲，菌體溶解死亡。

　　1.氟康唑（fluoconazole） 初為400mg/d，以后改為200mg/d，分二次給藥，初用靜脈滴注，病情穩(wěn)定后改為口服，本藥腦脊液濃度相當(dāng)于血濃度50％～60％。副反應(yīng)的發(fā)生率為10％左右。大多為消化道反應(yīng)。部分為頭痛、頭暈、失眠等。用于不能耐受兩性霉素B者。

　　2.酮康唑（ketoconazole）其體外抗菌作用優(yōu)于雙氯苯咪唑，成人每日口服200～400mg，但因該藥不易滲入腦脊液，故不用于腦膜炎患者。

　　【預(yù)后說(shuō)明】

　　經(jīng)治療后的隱球菌腦膜炎，病死率為25％～30％，存活者的復(fù)發(fā)率為20％～30％。40％留有后遺癥。