☆ ☆☆☆☆考點1：地高辛

　　強心苷主要來自毛花洋地黃和紫花洋地黃等植物，如地高辛、洋地黃毒苷、去乙酰毛花苷C（西地蘭）等。其中地高辛最為常用。

　　【藥動學】 地高辛、洋地黃毒苷、去乙酰毛花苷C和毒毛花苷K的主要藥代動力學參數(shù)見下表：

　　地高辛在腎功能正常的病人，作用持續(xù)時間中等，可口服或靜脈注射給藥?？诜r生物利用度約60%～80%.不同的口服制劑生物利用度有明顯差別。 消化功能紊亂、同服考來烯胺等離子交換樹脂及抗酸藥等，可減少地高辛的吸收；而同服廣譜抗生素可增加地高辛的吸收，這是由于抗生素殺死腸道細菌，減少地高 辛的降解，增加生物利用度。地高辛主要經腎小球濾過排泄，也有少量經腎小管分泌及重吸收。

　　洋地黃毒苷為強心苷中極性最低的藥物，口服可完全吸收。血漿蛋白結合率很高，與地高辛不同，主要由肝代謝，腎衰時對其消除幾無影響，苯巴比妥可加 速其代謝。吸收后部分經膽道排泄入腸再次吸收，形成肝腸循環(huán)，使作用維持長久。洋地黃毒苷t1/2長達7天，完全消除需2～3周。毒毛花苷K分子中-OH 數(shù)目多，極性大，口服吸收很少，需靜注給藥。靜注后5～10min出現(xiàn)作用，血漿蛋白結合率極低。幾乎全部由腎排泄消除。作用持續(xù)時間短，t1/2大約 19h，2～3天可完全消除，腎功能不良者易蓄積中毒。

　　【作用機制】 地高辛等強心苷的正性肌力作用主要是由于抑制細胞膜結合的Na+-K+-ATP酶，使細胞內Ca2+增加。

　　目前認為Na+-K+-ATP酶是強心苷特異性受體，它是由α及β亞單位組成的一個二聚體。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內外兩側，分子量 112kD.β亞單位為一糖蛋白，分子量約35kD，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關。強心苷與Na+-K+-ATP酶結合，抑制酶的活性，使Na+、K+離 子轉運受到抑制，結果細胞內Na+逐漸增加，K+逐漸減少。細胞膜上Na+-Ca2+交換系統(tǒng)使胞內Ca2+與胞外Na+進行交換，將胞內Ca2+排出細 胞，此種交換是通過離子的濃度梯度及跨膜電位驅使的，當細胞內Na+濃度增多時，則細胞外Na+與細胞內Ca2+交換減少，因而使細胞內Ca2+增加。

　　【藥理作用】 強心苷最主要和最基本的作用是加強心肌收縮力。

　　1.加強心肌收縮力（正性肌力作用）：強心苷具有直接加強心肌收縮力作用，這一作用在衰竭的心臟表現(xiàn)得特別明顯，并具有選擇性。治療劑量時對其他組織器官無明顯作用時，已能增強心肌收縮力。

　　正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心臟收縮有力而敏捷，表現(xiàn)為左心室壓力最大上升速率增大，達到一定程度最高張力所需時間減少，在心臟前后負荷不變的情況下，心臟每搏做功明顯增加。

　　強心苷對正常人和CHF病人心臟都有正性肌力作用，但只增加CHF病人心搏出量，因為強心苷對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，因而不增加心搏出量。CHF患者用強心苷后，反射性降低交感神經活性，不增加外周阻力。

　　強心苷對衰竭且已擴大的心臟，在加強心肌收縮力時，不增加甚至可減少心肌的耗氧量；對正常心臟，卻可使心肌耗氧量增加。心衰病人由于心臟擴大，心 室壁張力提高，以及代償性心率加快，使心肌耗氧量增加。應用強心苷后，心肌收縮力增強雖可增加心肌耗氧量，但又能使心室排空完全，循環(huán)改善，靜脈壓降低 等，因而使心衰時擴大的心臟體積縮小，心室張力降低，同時還使心率減慢，這兩方面的作用使心肌耗氧量降低，提高了心臟的工作效率。對正常心臟，由于加強心 肌收縮力，而對心室壁張力無明顯影響，心率僅稍減慢，故總耗氧量增加。

　　2.減慢心率（負性頻率作用）：慢性心功能不全時，由于心搏出量不足，通過頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器的反射性調節(jié)，出現(xiàn)代償性心率加快。心率 加快超過一定限度時，心臟舒張期過短，回心血量減少，心排出量反而降低。同時，心率過快，冠狀動脈受壓迫的時間亦較長，冠狀動脈流量減少，不利于心肌的血 液供應。強心苷可使心率減慢。長期以來認為其負性頻率作用是由于心收縮力增強，心排出量增加，反射性提高迷走神經興奮性結果。

　　3.對心肌電生理特性的影響

　?。?）傳導性：強心苷在小劑量時，由于增強迷走神經活性的作用，使Ca2+內流增加，房室結除極減慢，房室傳導速度減慢；較大劑量時，由于抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞內失K+，最大舒張電位減小，而減慢房室傳導。

　　（2）自律性：治療量的強心苷對竇房結及心房傳導組織的自律性幾無直接作用，而間接地通過加強迷走神經活性，使自律性降低；中毒量時直接抑制浦肯野纖維細胞膜Na+-K+-ATP酶，使細胞內失K+，自律性增高，易致室性早搏。

　?。?）有效不應期：強心苷由于加速K+外流，使心房肌復極化加速，因而有效不應期縮短；對心室肌及浦肯野纖維，由于抑制Na+-K+-ATP酶，使最大舒張電位減小，有效不應期縮短；房室結主要受迷走神經興奮的影響，有效不應期延長。

　　【臨床應用】

　　1.慢性心功能不全。慢性心功能不全對強心苷的反應取決于心肌的功能狀況及心衰的病因，在療效上差距很大。強心苷對伴有心房撲動、顫動的心功能不 全療效最好。對心臟瓣膜病、先天性心臟病及心臟負擔過重（如高血壓）引起的心功能不全療效好。對甲狀腺機能亢進、嚴重貧血及維生素B.缺乏引起的心衰療效 較差，因為這些疾病主要由于心肌收縮所需能量的產生或貯存發(fā)生障礙，強心苷對此很難奏效。對肺源性心臟病、活動性心肌炎以及嚴重心肌損害引起的心功能不 全，療效也較差，因為這些情況下，心肌伴有嚴重缺氧，能量產生有障礙。對機械性阻塞如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄等引起的心衰，強心苷療效很差或無效， 因為這些情況主要矛盾是心室舒張受到限制，心肌收縮力雖可增加，但心排出量仍少，不能改善心衰的癥狀，應進行手術治療。

　　2.心律失常。強心苷抑制房室傳導和減慢心率的作用，可用于治療心房顫動、心房撲動和陣發(fā)性室上性心動過速。心房顫動時，心房頻率達 400～600次/分，其主要危害在于心房過多的沖動經傳導系統(tǒng)到達心室，造成心室頻率過快，降低心室排血功能。強心苷可減慢房室傳導，阻止過多的沖動從 心房傳到心室，使心室頻率減慢。心房撲動雖頻率（每分鐘250～300次）較心房顫動少，但心房過快的沖動易傳到心室。強心苷能縮短心房有效不應期，使撲 動轉變?yōu)轭潉?，而顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導作用阻滯，故可使心室頻率減慢。強心苷對有無心衰存在的心房撲動都是最有效的藥物。 對陣發(fā)性室上性心動過速，靜注強心苷常常有效，可能是由于增強迷走神經興奮性的結果。但強心苷有誘發(fā)心室顫動的危險，因此室性心動過速禁用強心苷。

　　【毒性反應及防治】

　　1.毒性反應。強心苷安全范圍小，治療劑量比較接近中毒劑量，且病人個體差異大，毒性反應與心衰原有癥狀又不易區(qū)別，因此掌握不當，易出現(xiàn)中毒反應。強心苷中毒反應主要表現(xiàn)為胃腸道、中樞神經系統(tǒng)及心臟三方面的毒性，其中心臟毒性是最嚴重的反應。

　?。?）胃腸道反應：可出現(xiàn)厭食、惡心和嘔吐，是中毒的最早癥狀，少數(shù)出現(xiàn)腹瀉、惡心，嘔吐是由于強心苷興奮延腦催吐化學感受區(qū)的結果。此時應注意與心衰造成的心臟淤血表現(xiàn)的癥狀相區(qū)別。

　　（2）中樞神經系統(tǒng)反應：有頭暈、眩暈、乏力、視覺模糊、神經痛、譫妄等癥狀，色視（多為黃視和綠視）為嚴重中毒的信號。

　　（3）心臟毒性：是強心苷最主要、最危險的毒性反應，過量的強心苷能提高心肌特別是心室肌異位節(jié)律點的自律性，過度抑制房室傳導，因而可出現(xiàn)各種 類型的心律失常，其中期前收縮，特別是室性期前收縮最常見，二聯(lián)律是強心苷中毒的特征反應，三聯(lián)律也可出現(xiàn)，嚴重時可發(fā)展為室性心動過速，甚至發(fā)展為心室 顫動。此外，也可引起部分或完全性房室傳導阻滯。由于過量強心苷還能抑制竇房結，中毒時也偶見竇性心動過緩。

　　強心苷中毒引起各種心律失常的原因，主要與Na+-K+-ATP酶抑制，使心肌細胞內失K+有關。心肌細胞失K+，靜息電位變小，接近閾電位，同 時4相舒張去極化速度增加，因而提高異位節(jié)律點的自律性。膜電位降低，使0相去極化速度減慢，過度降低時，甚至不發(fā)生去極化而出現(xiàn)傳導阻滯，這在房室結最 為明顯。

　　2.中毒的防治。首先應根據病人的機體狀況及近期是否用過長效強心苷等情況，選擇適當制劑、用量及給藥方法，減少中毒機會。在用藥過程中應密切注 意病人的反應，一旦出現(xiàn)中毒癥狀應立即停藥。強心苷引起的快速性心律失用鉀鹽治療常有效，鉀鹽對異位起搏點的自律性有顯著抑制作用。但應注意，K+能直接 減慢心率和傳導速度，加重強心苷引起的傳導阻滯，有明顯房室傳導阻滯和心動過緩者不宜采用。

　　苯妥英鈉和利多卡因等抗心律失常藥對強心苷引起的快速型心律失常非常有效，它們既能降低異位節(jié)律點的自律性，又不抑制房室傳導，苯妥英鈉還可改善房室傳導，更為適用。

　　對強心苷引起的竇性心動過緩及傳導阻滯使用阿托品治療。此外，考來烯胺能與洋地黃毒苷結合，阻斷肝腸循環(huán)，減輕中毒。地高辛抗體Fab片段靜脈注射，可迅速與地高辛結合，解除地高辛對Na+-K+-ATP酶的抑制。

　　【用法】

　　地高辛目前傾向于小劑量化，一般采用無負荷量的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛每日0.25mg（0.125～0.375mg），6～7日達 到穩(wěn)定而有效的治療血藥濃度。腎功能減退者、老人宜減量。基本病因為缺血性心臟病、心肌病及肺源性心臟病等，劑量也應酌減，因心肌缺血、缺氧時對地高辛的 耐受性降低。

　　洋地黃毒苷可先用全效量（0.8～1.2mg）后再用維持量（0.05～0.1mg/天）。

　　病情急且2周內未用過強心苷的病例，常用速效類在24小時內給完全效量，如去乙酰毛花苷丙（1～1.2mg）或毒毛花苷K（0.25～0.5mg）。待癥狀基本控制后給予地高辛維持。

　　☆ ☆☆考點2：血管緊張素轉化酶抑制藥

　　屬于血管緊張素轉化酶抑制藥的藥物有卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、雷米普利及福辛普利等。它們治療CHF的基本作用相似。

　　【ACE抑制藥治療CHF的機制】

　　1.ACE抑制藥主要阻止血液循環(huán)中及局部組織（心臟、血管等）中AngⅠ轉化為AngⅡ，因而對抗AngⅡ收縮血管、醛固酮分泌增加等的不良作 用。同時可直接或間接通過代償反應的減退而降低血液循環(huán)中兒茶酚胺水平及血管升壓素含量。此外抑制緩激肽降解，提高其血中濃度。緩激肽可激活擴血管作用的 PGI2、NO及血管內皮細胞超極化因子（EDHF）等的釋放，從而對CHF產生有益的作用。

　　2.ACE抑制藥能明顯降低全身血管阻力、平均動脈壓、肺楔壓、右房壓，略減慢心率，增加心排出量；還能降低左室充盈壓、左室舒張末壓及容積，降 低腎血管阻力，增加腎血流量；并且，增強壓力感受器的敏感性促其減慢心率，從而對CHF患者產生有益的血液動力學作用。

　　3.ACE抑制藥除能降低血中兒茶酚胺的濃度外，還可使下調的β受體恢復至正常，增加Gs蛋白量，同時提高腺苷環(huán)化酶活性及細胞內cAMP的濃度。

　　4.阻止心肌及血管壁肥厚。CHF是一種超負荷的心臟病，在心肌超負荷反應的早期和中期就出現(xiàn)心肌重構肥厚，表現(xiàn)為肌細胞肥大，胞內收縮成分增多 等，是代償適應階段，此時在功能上仍屬正常。CHF晚期是一進行性惡化過程，肌細胞繼續(xù)肥大以致死亡，成纖維細胞增生，膠原增多，心臟出現(xiàn)纖維化，線粒體 顯著減少，血管壁細胞增殖，同時伴有左心室形態(tài)結構改變和心臟機械效能的減退，從而加劇心臟收縮及舒張功能障礙。AngⅡ通過原癌基因（如c-myc，c -fos等）促進細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主導作用。ACE抑制藥減少AngⅡ的形成，能有效地防止和逆轉心肌重構肥厚。

　　【臨床應用】 大規(guī)模的隨機雙盲臨床試驗證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，又能防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率。常與利尿藥、地高辛合用，是治療收縮性CHF的基礎藥物。

　　☆☆☆☆考點3：AT1受體拮抗藥

　　AT1受體拮抗藥如氯沙坦、纈沙坦等，直接阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結合，并且，AT1受體拮抗藥不僅對ACE途徑產生的AngⅡ，而且對非 ACE途徑如糜酶產生的，AngⅡ也有拮抗作用；同時能拮抗AngⅡ的促生長作用，故能預防及逆轉心血管的重構。其抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，但 AT1受體拮抗藥克服了ACE抑制藥的一些不足，由于不增加緩激肽水平，大大減輕咳嗽、血管神經性水腫等副作用，病人耐受良好。臨床研究表明可降低CHF 死亡率。

　　☆ 考點4：β腎上腺素受體阻斷藥

　　1.治療CHF的作用機制

　?。?）β受體的上調作用。在CHF的進程中，交感神經系統(tǒng)被激活，高濃度的兒茶酚胺可直接損傷心肌，同時使心肌細胞表面的β受體下調，β受體對正 性肌力藥物的反應逐漸減弱。β受體阻斷藥可阻斷交感神經張力及兒茶酚胺對心肌的毒性作用，從而保護心肌。另外，由于β受體的上調，可使CHF的β受體數(shù)量 及密度增加，對兒茶酚胺的敏感性隨之增加，也可恢復β受體對正性肌力藥的敏感性。

　　（2）β受體阻斷藥通過抑制RAS和血管升壓素的作用，可使血管擴張，減少水鈉潴留，降低心臟的前、后負荷，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血。β受體阻斷藥也可逆轉和減慢CHF患者的心肌肥厚、心肌重構及心臟成纖維化。

　　（3）β受體阻斷藥可通過減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注，降低心肌的耗氧量，對心臟產生有益的保護作用。

　?。?）β受體阻斷藥具有抗心律失常作用，可減少CHF時心律失常的發(fā)生，可改善預后，降低CHF時猝死的發(fā)生率。

　　（5）長期應用兼有α受體阻斷、抗生長和抗氧自由基的β受體阻斷藥如卡維地洛，可降低CHF患者的死亡率，提高生存率。

　　2.臨床應用

　　β受體阻斷藥可用于心功能比較穩(wěn)定的Ⅱ～Ⅲ級的CHF患者?；A病因為擴張型心肌病者尤為適宜。某些常規(guī)治療CHF方法無效時亦可試用。β受體阻 斷藥的應用應從小劑量開始，在嚴密觀察下逐漸增加劑量，用藥初期可能引起病情加重，但隨著用藥時間的延長，心功能改善明顯，平均奏效時間為3個月。但是， 嚴重心動過緩、左心功能減退、明顯房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。

　　☆ ☆☆考點5：磷酸二酯酶抑制劑

　　磷酸二酯酶抑制劑主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDE-Ⅲ）的活性，升高細胞內cAMP水平，從而產生心肌收縮力加強和擴張血管作用。目前臨床應用 的有米力農（milrinone）及維司力農（vesnarinone）等，它們都屬于雙吡啶類衍生物，能選擇性抑制PDE-Ⅲ活性而提高細胞內cAMP 含量，其抑制PDE-Ⅲ的作用程度與正性肌力作用呈正相關。維司力農還能激活細胞膜鈉通道，促進Na+內流，抑制鉀通道，延長動作電位時程，也因增加 cAMP的含量而促進Ca2+的內流，還有增加心肌收縮成分對Ca2+敏感性的作用。米力農用于嚴重CHF者作短期靜脈給藥的首選正性肌力藥，可明顯改善 心臟的收縮功能和舒張功能，緩解癥狀，提高運動耐力。

　　☆ ☆考點6：β受體激動藥

　　β受體激動藥通過激動β受體，提高腺苷酸環(huán)化酶活性，增加細胞內cAMP水平，Ca2+內流，從而增加心肌收縮力。扎莫特羅、多巴胺及多巴酚丁胺 均能激動β1受體，增強心肌收縮力，增加心排出量，改善心、腎功能，短期內應用可改善癥狀。但β受體激動藥不降低CHF患者的死亡率，并且由于使心率加 快，心肌耗氧量增加，易誘發(fā)心律失常，不宜用作CHF的常規(guī)治療。

　　盡管正性肌力藥在CHF治療中的意義與地位目前正受到挑戰(zhàn)，其治療CHF至少到目前為止雖未完全摒棄，但尚需進一步確證。另外，鈣增敏劑如匹莫 苯、鈣通道阻滯藥及β受體激動藥等多種作用于不同靶點、作用機制各異藥物正在試用于CHF的治療，某些藥物抗CHF的作用機制尚需進一步探討，治療效果有 待大規(guī)模的臨床研究。

　　對CHF的治療應根據病因、病情及用藥個體化的原則選擇不同的藥物、不同的給藥方法及劑量。藥物治療的目標不僅限于緩解癥狀，而在于減少再住院率，提高CHF患者的生活質量及降低死亡率。