腫瘤標志物

腫瘤標志物

（一）腫瘤標志物的概述

1.腫瘤標志物的定義腫瘤標志物（TM）是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身所產生的或者是由機體對腫瘤細胞反應而產生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質，包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產物等。

腫瘤抗原可以是腫瘤標志物，但腫瘤標志物不一定是腫瘤抗原。腫瘤患者血液或體液中腫瘤標志物的檢測，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、病情監(jiān)測以及預后評價具有一定的價值。

理想的腫瘤標志物應具有以下特性：①靈敏度高，使腫瘤能早期發(fā)現，早期診斷；②特異性好，即腫瘤患者為陽性，而非惡性腫瘤患者為陰性，因此，能對良、惡性腫瘤進行鑒別；③能對腫瘤進行定位，即具有器官特異性；④與病情嚴重程度、腫瘤大小或分期有關，即腫瘤越大或越晚期，腫瘤標志物濃度越高；⑤監(jiān)測腫瘤治療效果，即腫瘤標志物濃度增高或降低與治療效果密切相關；⑥監(jiān)測腫瘤的復發(fā)，即腫瘤治療后腫瘤標志物濃度降低，腫瘤復發(fā)時明顯升高；⑦預測腫瘤的預后，即腫瘤標志物濃度越高，預后越差，反之亦然。但至今還沒有一種腫瘤標志物能完全滿足上述要求。

2.腫瘤標志物的分類

（1）胚胎抗原類：如AFP、CEA等。

（2）糖鏈抗原類：如CA125、CA15-3、CA19-9等。

（3）激素類：如小細胞肺癌可分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），患甲狀腺髓樣癌時降鈣素升高，患絨毛膜細胞癌時hCG明顯升高。

（4）酶和同工酶類：如患肝癌時GGT升高，患前列腺癌時PAP升高等。

（5）蛋白質類：β2微球蛋白、鐵蛋白等在腫瘤發(fā)生時會升高；多發(fā)性骨髓瘤時本-周蛋白陽性，是臨床常用的腫瘤標志物。

（6）癌基因產物類：癌基因表達的蛋白可作為腫瘤標志物，如ras基因蛋白、myc基因蛋白、p53抑癌基因蛋白等。

3.影晌血液和其他體液中腫瘤標志物濃度的因素

（1）腫瘤的大小和腫瘤細胞的數目。

（2）腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度。

（3）腫瘤組織的血液供應好壞。

（4）腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度。

（5）腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期。

（6）腫瘤細胞是否表達和合成腫瘤標志物。

（7）腫瘤標志物在體內的降解和排泄速度。

4.腫瘤標志物的臨床應用

（1）高危人群的篩查。

（2）腫瘤的輔助診斷：如AFP對肝癌、PSA對前列腺癌、hCG對絨毛膜細胞癌、本-周蛋白對多發(fā)性骨髓瘤的診斷有重要參考價值。

（3）腫瘤治療效果的評價。

（4）腫瘤復發(fā)的監(jiān)測和預后判斷。

（二）常見腫瘤標志物

1.胚胎抗原類腫瘤標志物

（1）甲胎蛋白（AFP）：是胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生后不久即逐漸消失，通常成人血清中AFP的含量極低，參考值＜20μg／L。

AFP含量明顯升高見于：①原發(fā)性肝癌，常＞300μg／L，但也有部分患者AFP始終不升高；②病毒性肝炎與肝硬化，患者血清中AFP可有不同程度的增高，但一般在300μg／L以下，隨著受損肝細胞的恢復，患者血清AFP的含量逐漸下降直至恢復正常；③生殖系統(tǒng)腫瘤和胚胎性腫瘤，如睪丸癌、畸胎瘤等；④妊娠：婦女妊娠3個月后，血清AFP含量開始升高，7～8個月達到高峰，一般在400V／L以下，分娩后3周恢復正常。若孕婦血清中AFP異常升高，應考慮有胎兒神經管缺損畸形的可能性。

（2）癌胚抗原（CEA）；是一種結構復雜的可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，故名癌胚抗原。正常情況下，血清CEA＜5.0μg／L。

血清CEA升高主要見于：①結腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌以及轉移性肝癌等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率；②腸道息肉、憩室炎、結腸炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病等也可有不同程度的升高，但陽性的百分率較低；③吸煙者中約有33％的人CEA＞5μg／L。

2.糖鏈抗原類腫瘤標志物

（1）癌抗原15-3（CA15-3）：是一種乳腺癌相關抗原，參考值＜28kU／L對乳腺癌的診斷和術后隨訪監(jiān)察有一定的價值。

血清CA15-3升高主要見于：①乳腺癌：但在乳腺癌的早期陽性率較低，約為30％，轉移性乳腺癌陽性率可達80％；②其他惡性腫瘤：如肺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等也有不同程度的陽性率；③肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤疾?。宏栃月室话愕陀趌0％。

（2）CA125：是很重要的卵巢癌相關抗原。存在于上皮性卵巢癌組織和患者的血清中，參考值＜35kU／L。

血清CA125升高主要見于：①卵巢癌。手術和化療有效者CA125水平很快下降，若有復發(fā)，CA125升高可先于臨床癥狀出現。因此，CA125是觀察療效、判斷有無復發(fā)的良好指標。②其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結直腸癌、其他婦科腫瘤。③非惡性腫瘤，如子宮內膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高，診斷時應注意鑒別。④妊娠早期，CA125有升高。

（3）CA 19-9：是一種與胰腺癌、膽囊癌、結腸癌和胃癌相關的腫瘤標志物，又稱胃腸癌相關抗原。胚胎期間胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織也存在這種抗原，但正常人體組織中含量很微。參考值＜37kU／L。

血清CA19-9升高主要見于：①胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌、血清CA19-9水平明顯升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA19-9濃度可達40萬kU／L，是重要的輔助診斷指標；②胃癌陽性率約為50％，結腸癌陽性率約為60％；③急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意與惡性腫瘤的鑒別。

3.酶類腫瘤標志物

（1）前列腺特異性抗原（PSA）：是一種由前列腺上皮細胞分泌的蛋白酶。正常人血清內含量極微，在前列腺癌時，正常的腺管組織遭到破壞，可見血清中PSA含量升高。臨**測定的總PSA（t-PSA），包括血清中f-PSA和c-PSA。參考值：血清t-PSA＜4.0μg／L，f-PSA＜0.8μg／L，f-PSA／t-PSA＞25％。

血清PSA升高見于：①前列腺癌，但大約25％已明確診斷為前列腺癌的患者，其PSA水平正常；而大約有50％的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，也可見血清PSA水平升高，故當PSA在4.0～10.0μg／L的灰區(qū)時，需進行f-PSA和f-PSA／t-PSA比值的測定，若t-PSA、f-PSA同時升高，而且f-PSA／t-PSA比值降低＜10％時，則要考慮前列腺癌可能，須進行前列腺穿刺活檢來明確診斷。

在采集患者的血標本前進行直腸指診、前列腺按摩、導尿等，將會導致血清PSA升高，應注意避免。

（2）神經元特異性烯醇化酶（NSE）：是烯醇化酶的一種同工酶。此酶在正常人腦組織中含量最高，起源于神經內分泌細胞的腫瘤組織也有異常表達。參考值＜15pg／L。

血清NSE升高見于：①小細胞肺癌（SCLC），患者NSE水平明顯高于肺腺癌、肺鱗癌、大細胞肺癌等非小細胞肺癌（NSCLC），可用于鑒別診斷，監(jiān)測小細胞肺癌放療、化療后的治療效果；②神經母細胞瘤，患者NSE水平異常增高，而Wilms瘤則升高不明顯，因此測定NSE的水平可用于上述疾病的診斷和鑒別診斷；③神經內分泌細胞腫瘤，如嗜鉻細胞瘤、胰島細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤等血清NSE也可增高。

NSE也存在于正常紅細胞中，標本溶血會影響測定結果，因此采血時要特別注意避免溶血。

（3）a-L-巖藻糖苷酶測定（AFU）：是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛分布于人體各種細胞的溶酶體內以及血液和體液中，參考值＜420μmol／L。

血清AFU升高見于：①原發(fā)性肝癌患者血清中AFU活性明顯升高，AFP陰性的肝癌患者中AFU也可見升高，因為AFU活性與AFP濃度無相關性，特別是小肝癌患者，AFU陽性率顯著高于AFP。因此，兩者聯合檢測有較好的互補作用。②其他惡性腫瘤，如肺癌、結腸癌、乳腺癌、子宮頸癌等也可有部分病例升高。③慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，隨病情好轉AFU下降，動態(tài)監(jiān)測有助于與肝癌的鑒別。④妊娠期間，AFU升高，分娩后迅速下降。

4.激素類腫瘤標志物

（1）人絨毛膜促性腺激素（hCG）：是胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白類激素，正常婦女受孕后9～13天hCG即有明顯升高，是監(jiān)測早孕的重要指標。在異常情況下，惡性腫瘤也可產生hCG。參考值上限為5IU／L。

血清hCG升高見于：①滋養(yǎng)層腫瘤和生殖細胞腫瘤，如葡萄胎、絨毛膜細胞癌、精原細胞睪丸癌等，絨毛膜細胞癌hCG l00％升高，可達l00萬IU／L。胚胎性腫瘤除hCG升高外，AFP也呈陽性。②其他惡性腫瘤，如乳腺癌、胃腸道癌、肺癌、胰腺癌等也可見升高，但百分率較低。③良性疾病，如卵巢囊腫、子宮內膜異位癥、肝硬化等hCG也可見增高。

（2）降鈣素（CT）：參考值＜100ng／L。

血清降鈣素升高見于：①甲狀腺髓樣癌，其他腫瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也見增高；②腎功能衰竭患者降鈣素常升高。

由于降鈣素在血液中的半衰期短，約為10分鐘，樣本收集后應及時處理，冷凍保存。

5.蛋白質類腫瘤標志物

（1）β2-微球蛋白（β2M）：人體除成熟紅細胞和胎盤滋養(yǎng)層細胞以外，所有的有核細胞都有β2M，特別是淋巴細胞表面尤為豐富。在惡性腫瘤、骨髓瘤、淋巴瘤以及腎臟疾病時，血和尿中的β2M常升高，可作為估價腎功能和腫瘤病情變化的監(jiān)測指標。參考值：血清＜2.4mg／L；尿＜320μg／L。

血清β2-M升高見于：①惡性腫瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等，血清β2M明顯升高，尿中β2M也可增高；②腎臟疾病，如急慢性腎盂腎炎、先天性腎小管酸中毒、腎小管藥物性損害（慶大霉素、卡那霉素、多黏菌素）、腎小管重金屬中毒性損害等，尿中β2M升高；③腎移植排斥反應時，尿中β2M升高；④免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、艾滋病等，血清中β2M升高。

（2）鐵蛋白（ferritin，Fer）：是體內含鐵最豐富的蛋白，主要在肝臟合成，其量的多少是判斷體內是否缺鐵的敏感指標。血清鐵蛋白升高還與腫瘤有關，癌細胞具有較強合成鐵蛋白的能力，因此也是一種腫瘤標志物，可協(xié)助對腫瘤的診斷和預后估計。血清參考值：男性15～200μg／L；女性l2～150μg／L。

血清鐵蛋白升高見于：①各種惡性腫瘤，如白血病、淋巴瘤，胰腺、肺或肝臟的實體腫瘤及乳腺癌復發(fā)或轉移時；②各種炎癥感染、急性心肌梗死、反復輸血等情況，血液內鐵蛋白增加；肝硬化、肝壞死及其他慢性肝病由于組織內鐵蛋白釋放增加，血液內鐵蛋白也增加；③當鐵蛋白＜12μg／L時即可診斷為缺鐵，隱性缺鐵時，一般生化指標往往正常，而鐵蛋白已出現降低，因此鐵蛋白也是診斷隱性缺鐵性貧血的可靠指標。

6.其他常用腫瘤標志物

近年來，新的腫瘤標志物層出不窮，已達上百種，大部分有成套試劑盒供應，操作可按說明書進行。

（三）腫瘤標志物檢測的注意事項

1.標本采集

血液標本的正確采集和保存是腫瘤標志物測定結果準確的重要保證。

2.檢測方法和試劑

3.腫瘤標志物檢測的干擾因素

（1）攜帶污染對檢測結果的影響。

（2）“鉤狀效應”對檢測結果的影響。

（3）嗜異性抗體對檢測結果的影響。

（四）腫瘤標志物的聯合應用

一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標志物，而且在不同的腫瘤患者體內，腫瘤標志物的質和量變化也較大。因此，單獨檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的敏感性不夠而出現假陰性，聯合檢測多種腫瘤標志物有利于提高檢出的陽性率。