x動脈粥樣硬化（AS）血栓形成是多種危險因素相關性疾病。百余年的探索，充分揭示了膽固醇升高是AS的致病性危險因素，沒有膽固醇的升高就沒有AS.半個多世紀以來，圍繞膽固醇的吸收與合成這兩大靶標，人們探究了一系列干預措施，直到最近二十余年來，以他汀為代表的抑制膽固醇合成的藥物取得了世人矚目的成效，在控制膽固醇吸收方面也獲得了新的進展，同時也面臨不小的挑戰(zhàn)。

　　動脈粥樣硬化的發(fā)生

　　動脈粥樣硬化（AS）的形成不是單一因素所致，而是多種因素聯合作用的結果。高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、性別、肥胖、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等是AS的危險因素，其中膽固醇升高、高血壓、吸煙是三大主要危險因素。

　　一百多年來，圍繞AS的發(fā)生先后提出了多種學說，如脂質學說、損傷反應學說、血栓形成學說等。這足以說明AS的發(fā)生是多種因素和細胞成分之間相互作用的瀑布式發(fā)展過程，而脂質[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]侵入并沉積于血管內膜下，是AS發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。沒有膽固醇的升高就沒有AS.

　　近年來，采用動脈超聲、血管內超聲和冠脈造影等影像學手段，發(fā)現他汀類藥物強效降低膽固醇不僅能夠穩(wěn)定AS斑塊，而且還能延緩、阻止AS的進展，甚至可以使AS病變產生不同程度的消退。這有力證實了AS的膽固醇學說，也點燃了人們征服AS的希望。

　　血脂干預：降低膽固醇才是硬道理

　　膽固醇升高是冠心病的主要危險因素，大規(guī)模臨床試驗以及人群膽固醇控制策略都提示，隨著群體膽固醇水平的降低，冠心病發(fā)病率和死亡率顯著降低。

　　上個世紀60年代已開始進行以AS為基礎的冠心病一級和二級預防試驗。依據這些試驗結果，學者們提出了降低膽固醇與冠心病預防效果的“1：2規(guī)律”，即血漿總膽固醇水平每降低10%，冠心病事件發(fā)生危險可降低20%.二十世紀80年代后期，強效降低膽固醇藥物他汀的出現是心血管領域的重大進展。隨之，90年代完成的具有里程碑意義的5項大規(guī)模冠心病防治臨床研究掀起了他汀降脂治療的革命，降脂治療走進他汀時代。

　　新世紀伊始，新的大規(guī)模臨床試驗結果陸續(xù)發(fā)表，他汀降脂繼續(xù)向廣度和深入推進，并奠定了ATPⅢ補充報告的基礎。

　　不管采取何種方式，如生活方式干預、藥物治療或外科手術，只要使膽固醇降低，就能夠明確看到心血管事件的顯著減少和患者的巨大獲益。而其他血脂干預方法，如降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白，還沒有獲得減少冠心病事件的充分證據，降低膽固醇是減少人群心血管病發(fā)病和死亡的硬道理。

　　降低膽固醇的策略

　　一、抑制膽固醇合成

　　體內大部分膽固醇由機體自行合成，稱為內源性膽固醇，3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶是體內膽固醇合成的關鍵酶。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，導致細胞內游離膽固醇減少，反饋性上調細胞表面LDL受體表達，加速循環(huán)血液中LDL和極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒的清除。標準劑量他汀可以降低膽固醇30%～40%，最強效他汀和大劑量他汀可以降低膽固醇達50%～60%.

　　他汀類藥物是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥。已經從單純的降低膽固醇藥物擴展為抗AS藥物，他汀抗心腦血管疾病作用的薈萃分析顯示，他汀可使LDL-C平均降低 1.8 mmol/L，缺血性心臟病事件危險降低約60%，卒中危險降低17% .

　　二、減少膽固醇吸收

　　控制膽固醇從腸道吸收是另一條降低血清膽固醇水平的有效途徑。

　　1.控制飲食攝入

　　人體膽固醇源自體內合成及從食物攝取。飲食中的膽固醇約2/3在腸黏膜細胞內經酶的催化重新酯化成膽固醇酯，進一步形成乳糜微粒，經淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)?？刂骑嬍持心懝檀嫉奈栈驕p少飽和脂肪酸的攝入，可以達到降低血清膽固醇的目的。非藥物的生活方式干預簡單易行、安全有效，是降脂治療的基礎。

　　2.阻斷腸肝循環(huán)

　　膽固醇在肝臟氧化生成膽酸，隨膽汁排入腸道。腸內膽酸約95%被腸壁重吸收，經門靜脈重回肝臟，經肝細胞處理后，與新合成的膽酸一起再排入腸道，這個過程被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。

　　樹脂類藥物在胃腸道不被吸收，與腸道內膽酸可形成多價復合物排出體外，從而干擾膽汁酸的腸肝循環(huán)，加速LDL-C代謝而降低血中膽固醇濃度。早期的樹脂類藥物因療效有限、副作用大等問題應用受限。

　　外科手術即部分回腸旁路術，通過減少腸道的吸收面積，阻斷膽酸腸肝循環(huán)，增加其排泄，間接促進肝內膽固醇向膽酸的轉變，繼而加速膽固醇清除，降低血漿膽固醇水平。外科手術是不得已的姑息治療辦法，隨著更有效藥物的問世，逐漸被取代。

　　3. 腸道膽固醇吸收抑制劑

　　依折麥布是新型腸道膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸壁刷狀緣特殊轉運蛋白，抑制飲食和膽道來源的膽固醇吸收，阻止膽固醇進入肝臟。這種作用將引起肝臟膽固醇儲存減少，促進膽固醇受體合成，增加膽固醇從血液中清除。依折麥布不會影響脂溶性維生素的吸收。研究表明，依折麥布10 mg/d單藥治療可使LDL-C降低約18%～25%.依折麥布10 mg/d聯合他汀10 mg/d治療即可達到該他汀80 mg/d的療效，而安全性與他汀10 mg/d相當。

　　植物固醇是天然的膽固醇吸收抑制劑，也可用于降膽固醇的輔助治療。

　　三、強化降脂

　　基于循證醫(yī)學證據，降脂目標不斷下調，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（NCEP ATP）Ⅲ補充報告指出，極高?；颊呖蛇x擇的LDL-C目標值由<100 mg/dl調整為70 mg/dl以下。2007年我國《成人血脂異常防治指南》也提出，極高危患者的LDL-C靶標是＜80 mg/dl.這就意味著需要強化降脂才有可能達標。

　　我國研究數據顯示，越是高危和極高危人群，達標率越低。提高高危人群的達標率，需要通過強化生活方式干預，增加他汀劑量，研發(fā)新一代藥物以及聯合應用降脂藥物等途徑來實現。

　　四、雙重抑制、聯合降脂走向何方？

　　降脂藥物的聯合應用是調脂治療的發(fā)展方向之一，在目前的幾種聯合方案中，理論上他汀+依折麥布是聯合降脂的較好組合，二者能雙重抑制膽固醇的合成和吸收，降低LDL-C的效果相當于他汀單藥劑量3次翻倍的療效。而且依折麥布不通過肝臟細胞色素P450（CYP450）酶系代謝，與他汀合用不會增加不良反應風險。

　　然而，ENHANCE研究（依折麥布聯合辛伐他汀促進高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化消退研究）和SEAS研究（辛伐他汀與依折麥布治療主動脈狹窄研究）均為陰性結果。人們從多個角度對其進行了分析、探討和思索。ENHANCE研究入選人群屬于心血管病低危人群，試驗組替代終點頸動脈內膜中層厚度（cIMT）處于正常范圍，因此難以觀察出結果。并且cIMT反映的是動脈硬化，不是AS.cIMT不是臨床終點，其結論不能直接外推或等同于臨床終點。正如趙水平教授指出的，ENHANCE研究選擇的是失敗的指標、失敗的人群和失敗的設計，因此得出了“失敗”的結果。

　　在SEAS研究中，聯合治療組癌癥發(fā)生率增加，這也引起了人們的關注。但目前并沒有依折麥布單藥治療引起癌癥的證據。綜合分析其他兩項正在進行的他汀聯合依折麥布的研究——心腎功能保護（SHARP）和急性冠脈綜合征（IMPROVE-IT）研究的資料，尚不足以提供依折麥布引起癌癥的可信證據。

　　上述研究結果并不能否定降低LDL-C的理論、膽固醇吸收抑制劑的價值以及聯合用藥的方案，其結果尚有待于以臨床轉歸為終點的大型研究（IMPROVE-IT和SHARP研究）來解答。正如近年來應用膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑升高HDL-C的研究一樣，盡管CETP抑制劑（torcetrapib）升高HDL-C失敗，但是，HDL仍然是AS的保護性因素這一理念沒有動搖，ENHANCE研究和SEAS研究的陰性結果也不可能動搖控制膽固醇吸收和降低LDL-C的堅實理論。

　　總之，通過控制膽固醇水平，防治AS，早期降脂、早期獲益，積極降脂、更多獲益，長期治療、長期獲益，達標率低的高危和極高危人群需要進行強化降脂。不斷研發(fā)的新降脂藥物給我們提供了更多的選擇。無論群體干預還是個體治療，簡單、易行和有效的生活方式調整仍然是控制膽固醇吸收與合成的第一源頭，也是血脂干預和AS防治的最基礎和根本措施。AS的研究歷程和膽固醇認識的百年歷史不是一帆風順的，有曲折和反復，正因如此，人類的認識才會更加全面和深刻。h