一、概述

　　苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出。臨床主要表現(xiàn)為智能低下，驚厥發(fā)作和色素減少。本病屬常染色體隱形遺傳。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為1/14000，日本1/60000，我國1/16500。

　　該疾病是先天代謝性疾病的一種，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫，肢體重復(fù)動(dòng)作等。由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺?；純耗蛞褐谐Ｓ辛钊瞬豢斓氖竽蛭?。同時(shí)，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。對于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。

　　1.病因：苯丙氨酸（PA）是人體必需的氨基酸之一。正常小兒每日需要的攝入量約為200～500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥化酶（PAH）的轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過程中，除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤（BH4）作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥苷三磷酸（GTP），經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酸四氫蝶呤合成酶（6-PTS）和二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1；而對6-PTS編碼基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯氨酸發(fā)生異常累積。

　　2.病理生理：分為典型和BH4缺乏型兩類：①典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏PAH，部分將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高，同時(shí)經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對羥基苯乙酸，并從尿中排出。由于酪氨酸生成減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足，而蓄積的高濃度的苯丙按散及其旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞受損。②BH4缺乏型是由于GTP-CH、6-PTS或DHPR等任何一種酶缺乏所導(dǎo)致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必須的共同的輔酶，BH4的缺乏不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺，色氨酸不能轉(zhuǎn)變成5-羥色胺、5-羥色胺均勻?yàn)橹匾纳窠?jīng)遞質(zhì)，其缺乏可加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害，故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不易。

　　該疾病絕大多數(shù)為典型PKU，約1%左右為BH4缺乏型，其中約半數(shù)系6-PTS缺乏所致。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3～6個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。

　　1.神經(jīng)系統(tǒng)：早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡、少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，出現(xiàn)驚厥（約25%），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80%有腦電圖異常。BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。

　　2.外貌：因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。

　　3.其他：由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

　　三、醫(yī)技檢查

　　該疾病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，上述癥狀經(jīng)飲食控制治療后可逆轉(zhuǎn)，但智能發(fā)育落后難以轉(zhuǎn)變，應(yīng)力求早期診斷治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可你損傷。由于患兒早期無癥狀不典型，必須借助實(shí)驗(yàn)室檢測。

　　1.新生兒期篩查：新生兒喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用Guthrie細(xì)菌生長抑制試驗(yàn)半定量測定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長，以生長圈的范圍測定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進(jìn)行比色定量測定，其假陽性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即兩倍于正常參考值時(shí)，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06～0.18mmol/L（1～3mg/dl）而無患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正?；蛏缘?。

　　2.尿三氯化鐵試驗(yàn)：用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)，則為陽性，表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外，二硝基苯肼試驗(yàn)也可以測尿中苯丙氨酸，黃色沉淀為陽性。

　　3.血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析：可為本病提供生化診斷依據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。

　　4.尿蝶呤分析：應(yīng)用高壓液相層析（PHLC）測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別各型PKU。典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6-PTS缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。

　　5.酶學(xué)診斷：PAH僅存在于肝細(xì)胞、需經(jīng)肝活檢測定，不適用于臨床診斷。其他3種酶的活性可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測定。

　　6.DNA分析：改變技術(shù)近年來廣泛用于PKU診斷，雜合子檢出的產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性、分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。

　　四、治療原則

　　診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好。

　　1.低苯丙氨酸飲食：主要適用于典型PKU以及血苯丙氨酸持續(xù)高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，2個(gè)月以內(nèi)約需50～70mg/kg.d，3～6個(gè)月約40mg/kg.d，2歲均約為25～30mg/kg.d，4歲以上約10～30mg/kg.d，以能維持血中苯丙氨酸濃度在0.12～0.6mmol/L（2～10mg/dl）為宜。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。

　　2.BH4、5-羥色胺和L-DOPA：主要用于BH4缺乏型PKU，除飲食控制外，需給予此類藥物。

　　五、預(yù)防

　　免近親結(jié)婚。開展新生兒篩查，以早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療。對有本病家族史的孕婦必須采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

　　目前，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機(jī)制未明。每個(gè)PKU家庭存在兩個(gè)突變基因，因此基因診斷可有三種結(jié)果：

　　1.兩個(gè)突變基因均能診斷清楚。

　　2.一個(gè)突變基因診斷清楚、另一個(gè)突變基因診斷不清。

　　3.兩個(gè)突變基因均不能診斷清楚。

　　前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時(shí)也可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

　　由于PKU是遺傳性疾病，進(jìn)行基因診斷時(shí)需要患兒和父母同時(shí)留取血樣，同時(shí)因突變基因的種類繁多，分析復(fù)雜，因此基因診斷應(yīng)提前在再次懷孕前半年到一年的時(shí)間進(jìn)行，這樣才能在妊娠時(shí)依據(jù)基因診斷結(jié)果進(jìn)行有針對性的產(chǎn)前診斷。