國內(nèi)的臨床試驗

國內(nèi)的臨床試驗：核苷類藥物初治患者（肝功能代償）

AI463023是一項隨機雙盲的研究，在519名核苷類似物初治慢性乙肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg天拉米夫定48周的療效?；颊叩钠骄挲g為30歲（16—64歲），79%為男性，15%的患者曾接受α—干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86%的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周b DNA法檢驗HBV DNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）優(yōu)于拉米夫定。生化、病毒學和血清學結(jié)果見表1。

表1：核苷類似藥物初治患者試驗第48周的生化、病毒學和血清學結(jié)果（AI463023）

恩替卡韋 拉米夫定 差值

0.5mg 100mg 恩替卡韋—拉米夫定

（95%可信區(qū)間）P值

n=258 n=261 總數(shù)n=519

綜合療效終點a 90% 67% 23.1(16.3,29.9)b

P<0.0001

ALT復常（≤1×ULN） 90% 78% 10.3(4.6,16.0)b

P=0.0005

HBV DNA

HBV DNA相對于基數(shù)線值的平均改變 –5.90 –4.33 –1.50(–1.77,–1.2) b

（log10拷貝/ml）(PCR法)

HBV DNA<400拷貝/ml(PCR法) 78% 44% 34.6(27.0,42.2) b

HBV DNA<0.7MEq/ml(bDNA法) 95% 72% 22.8(16.7,28.9) b

HBeAg d 消失 18% 20% –1.7(–9.0,–5.6)

P=0.56

HBeAg d 血清轉(zhuǎn)換 15% 18% –3.0(–9.8,–3.8)

a綜合療效終點：在第48周時，bDNA法檢測HBV DNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。

b差值按基線HBeAg狀態(tài)分層分析。

c差值基于基線HBV DNA水平（PCR法）與HBeAg狀態(tài)校正后的線形回歸模型。

d在基線HBeAg陽性的受試者。

拉米夫定治療失效的患者（肝功能代償）

AI463056是一項隨機雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HbeAg陽性和陰性的慢性乙肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被隨機分組（4：1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。治療12周后，所有的受試者繼續(xù)為期36周的開放期治療，在開放期內(nèi)，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋?；颊叩钠骄挲g為35歲（16-66歲），75%為男性，其中16%的患者曾接受過α–干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV-DNA基線水平為8.82log10拷貝/ml（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，而且有89%的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（第12周HBV-DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優(yōu)于安慰劑。生化、病毒學和血清學結(jié)果見表2。

表2： 拉米夫定治療失效患者試驗第12周的生化、病毒和血清學結(jié)果（AI463056）

恩替卡韋1.0mg 安慰劑 差值

N=105 N=28 恩替卡韋–安慰劑

（95%可信區(qū)間）P值

HBV DNA

HBV DNA較基線值的平均變化值 –4.31 –0.17 –4.04(–4.54,–3.54) a

（log10拷貝/ml）(PCR法) P<0.0001

HBV DNA<0.7MEq/ml 71% 11% 60.4(39.9,81.0)

(bDNA法) P<0.0001

ALT復常（≤1×ULN）c 68% 7% 61.3(32.7,89.8)

P<0.0001

a差值基于基線HBV DNA水平（PCR法）校正后的線形回歸模型。

b HBV DNA<0.7MEq/ml的患者。

c在基線ALT>1×ULN的患者。

服用本品1.0mg/天，持續(xù)48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者HBV-DNA水平?；€時ALT水平異常的患者經(jīng)治療后，85%患者ALT水平復常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉(zhuǎn)為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。

國外臨床試驗

國外臨床試驗：在五大洲進行的3個設(shè)立陽性對照的Ⅲ期試驗中評價了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性乙肝病毒感染（持續(xù)6個月血清乙肝病毒表面抗原呈陽性）同時檢測到病毒復制（用bDNA雜交或PCR方法檢測到血清HBV-DNA）的患者。受試者的入選標準為：持續(xù)增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也評介了恩替卡韋的安全性和有效性。

核苷類藥物初治患者（肝功能代償）：HBeAg陽性：AI463022號研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在709名患者（715名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初試的慢性乙肝病毒感染且HBeAg陽性患者，分別采用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續(xù)52周?；颊叩钠骄挲g為35歲（16-78歲），75%患者為男性，57%為亞洲人，40%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療?；€時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為9.66log10拷貝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達89%。

HbeAgb陰性（抗Hbe陽性/HBV DNA陽性）：AI463027研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在638名患者（648名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HbeAb陽性）的慢性乙肝病毒感染患者（被認為有前核心或核心啟動子的變異），分別采用每日一次服用0.5mg恩替拉韋和100mg拉米夫定進行治療，持續(xù)52周?；颊叩钠骄挲g為44歲（18—77歲），76%患者為男性，39%為亞洲人，58%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療?；€時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為7.58log10拷貝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。別人成對的且足夠的肝活檢組織標本達88%。

AI463022和AI463027研究主要療效評價終點：組織學改善（表現(xiàn)為第48周時Knodell炎性壞死評分降低大于2分而Knodell纖維化評分沒有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優(yōu)于拉米夫定。在次要療效評價終點，即HBV DNA的下降幅度和ALT復常率等方面，恩替卡韋也明顯優(yōu)于拉米夫定。表3顯示了評價組織學改善的Ishak纖維話評分。表4顯示了生化、病毒學和血清學檢測結(jié)果。

表3： 48周時核苷類藥物初治患者的組織學改善和Ishak纖維化評分變化AI463022和AI463027

AI463022（HBeAg陽性） AI463027（HBeAg陰性）

恩替卡韋 拉米夫定 恩替卡韋 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=314a n=314a n=296a n=287a

組織學改善(Knodell評分)

改善b 72%* 62% 70%* 61%

無改善 21% 24% 19% 26%

Ishak纖維評分

改善 39% 35% 36% 28%

無變化 46% 40% 41% 34%

惡化 8% 10% 12% 15%

第48周組織檢查缺失 7% 14% 10% 13%

a實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者（Knldell炎性壞死評分基線值≥2）。

B Knldell炎性壞死評分相對基線值減少不少于2分，同時Knldell纖維化評分無惡化。

C對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少于1分，惡化=相對基線值增長不少于1分。

表4：48周時核苷類藥物初治患者的生化、病毒學、和血清終點AI463022T和AI463027

AI463022（HBeAg陽性） AI463027（HBeAg陰性）

恩替卡韋 拉米夫定 恩替卡韋 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=354 n=355 n=325 n=313

HBV DNAa

達到不可測水平的比例 67% 36% 90% 72%

（﹤300拷貝/ml）

HBV DNA值較較基線 -6.68 -5.39 -5.04 -4.53

值的平均改變

（log10拷貝/mL,PCR）

ALT復常 78% 70% 86% 81%

（≤1×ULN）

HBeAg血清轉(zhuǎn)換 21% 18% N/A N/A

a檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/mL）

*p<0.05

組織學改善不依賴于HBV DNA基線值或ALT水平.

拉米夫定治療失效的患者:AI463026研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究286名（隨機化的人數(shù)為294名）患者中研究了恩替卡韋療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治療的患者在研究開始時，或改為第日一次服用1.0mg恩替卡韋（沒有洗脫或重疊時間），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。患者的平均年齡為39歲（16-74歲），76%患者為男性，37%為亞洲人，62%為歐洲人。在基線的時候，有85%患者體內(nèi)是拉米夫定耐藥株，患者的平Knodell炎性壞死評分為6.5分，平均血清HBV DNA水平為9.36log10拷貝/ml(Roche Amplicor PCR),平均血清ALT水平為128U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達87%。

AI463026研究主要療效終點：組織學改善（第48周時采用Knodell評分進行評價）方面，恩替卡韋要優(yōu)于拉米夫定。表5顯示了這些Ishak纖維化評分的結(jié)果和改變。表6顯示了AI463026研究生化、病毒學和血清學改變。

表5：拉米夫定治療失效患者48周時Ishak纖維化評分中組織學改善和變化以及復合終點AI463026

恩替卡韋 拉米夫定

1.0mg 100mg

n=124a n=116a

組織學改善(Knodell評分)

改善b 55% 28%

無改善 34% 57%

Ishak纖維化評分c

改善c 34% 16%

無變化 44% 42%

惡化c 11% 26%

第48周活組織檢查缺失 10% 15%

a實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死基線值評分≥2)。

b Knodell炎性壞死評分相對基線值減少不少于2分且Knodell纖維化評分無惡化。

C對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少于1分，惡化=相對基線值增加不少于1分。

*P<0.01。

表6:拉米夫定治療失效患者48周時生化、病毒學和血清學終點AI463026

恩替卡韋 拉米夫定

1．0mg 100mg

n=141 n=145

HBV DVAa

達到不可測水平的比例 19%* 1%

（<300拷貝/ml﹚

HBV DNA 值較基線值的平均改變 -5.11 -0.48

(log10拷貝/ml,PCR)

ALT復常（≤1*ULN） 61%* 15%

HBeAg血清轉(zhuǎn)換 8% 3%

a檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/ml）

*P<0.05

組織學改善不依賴于HBV DNA基線值或ALT水平。

試驗后隨訪

恩替卡韋最佳的治療時間目前尚不知道，按照3期臨床方案設(shè)計的標準，病人在治療52周后，如果在48周時達到以下應(yīng)答標準：乙肝病毒被抑制（bDNA法<0.7Meq/ml=，e抗原消失（e抗原陽性的病人），ALT復常（<1.25*ULN，e抗原陰性的病人=則病人將停用本品或拉米夫定。

21%的e抗原陽性的初治病人達到了停藥標準，其中81%的病人在24周的隨訪期中維持應(yīng)答。85%的e抗原陰性的初治病人達到了停藥標準，其中48%的病人在24周的隨訪期中維持應(yīng)答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達到停藥標準。這種方案所規(guī)定的病人治療方法不能用作臨床實踐指南。