摘要：《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）作為《Nature》旗下介紹癌癥研究最新進(jìn)展的權(quán)威期刊，是目前世界公認(rèn)的腫瘤研究領(lǐng)域最頂尖的綜述雜志，其影響因子達(dá)到29.538.以下為最新一期的《自然癌癥綜述》推薦的近期最受關(guān)注的部分癌癥研究論文：

    Klinakis， A. et al. A novel tumour-suppressor function for the Notch pathway in myeloid leukaemia. Nature 473， 230–233 （2011）

    Notch信號(hào)通路在多種有機(jī)體及組織類型分化中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，其活性受多亞基γ分泌酶（γ-secretase ，γSE）復(fù)合體控制。過(guò)去的研究表明雖然在實(shí)體瘤中Notch信號(hào)通路同時(shí)具有致瘤及抑瘤作用，然而在造血系統(tǒng)內(nèi)卻僅表現(xiàn)致癌功能，特別是在具特征性Notch1激活突變的T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病中。

    這項(xiàng)研究中，研究人員在小部分慢性粒單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukaemia， CMML）患者中發(fā)現(xiàn)了新的Notch通路體細(xì)胞失活突變。小鼠造血干細(xì)胞中Notch通路失活會(huì)導(dǎo)致粒-單核系祖細(xì)胞（granulocyte/monocyte progenitors，GMPs）的異常累積，髓外造血和CMML樣疾病的誘發(fā)。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Notch通路通過(guò)Notch靶基因Hes1對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的直接抑制調(diào)節(jié)大量粒單核系特異性的基因表達(dá)特征。新研究發(fā)現(xiàn)了Notch通路在造血干細(xì)胞分化早期的新功能，同時(shí)表明該通路在造血組織中具備促瘤和抑瘤的雙向作用。

    Nakajima， Y. et al. Estrogen regulates tumor growth through a nonclassical pathway that includes the transcription factors ERβ and KLF5. Sci. Signal. 4， ra22 （2011）

    近年來(lái)雌激素受體ERα和ERβ在前列腺癌中的作用獲得研究者們廣泛的關(guān)注。隨著前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展，ERβ的表達(dá)逐漸下調(diào)表明ERβ有可能對(duì)前列腺癌生長(zhǎng)起重要的抑制作用。

    在這篇文章中，Yuka Nakajima及同事檢測(cè)了ERβ在兩種雌激素非敏感性前列腺癌細(xì)胞系DU145 和 PC3細(xì)胞中的作用。DU145細(xì)胞僅表達(dá)ERβ，而PC3細(xì)胞則同時(shí)表達(dá)兩種雌激素受體亞型。當(dāng)研究人員將這些細(xì)胞移植至裸鼠體內(nèi)證實(shí)給予雌激素的小鼠前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)更迅速，給予ER拮抗劑ICI可有效抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。利用RNA干擾敲除ERβ可終止上述效應(yīng)。進(jìn)一步的研究證實(shí)ERβ效應(yīng)調(diào)控并非通過(guò)經(jīng)典的信號(hào)途徑即ERs直接結(jié)合到基因啟動(dòng)子的雌激素反應(yīng)原件上啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，而是通過(guò)將ERs與幾種不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的非經(jīng)典的ER信號(hào)途徑進(jìn)行調(diào)控。

    通過(guò)尋找與ERβ相互作用蛋白，研究人員篩查到了轉(zhuǎn)錄因子KLF5（已知前列腺癌抑制因子）。瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄分析表明ERβ促進(jìn)了KLF5的轉(zhuǎn)錄活性，ICI及雌激素分別對(duì)這一效應(yīng)起促進(jìn)或抑制作用。此外基因篩查發(fā)現(xiàn)促凋亡基因FOXO1有可能是潛在的目的基因。ICI及雌激素亦可分別對(duì)FOXO1基因的mRNA水平起促進(jìn)或抑制作用，在ERβ 或 KLF5表達(dá)缺失的細(xì)胞中則無(wú)上述效應(yīng)。利用免疫組化在前列腺癌活組織中檢測(cè)KLF5， ERβ 和 FOXO1的表達(dá)證實(shí)KLF5 和ERβ均與患者的生存密切相關(guān)。

    研究結(jié)果表明Erβ是通過(guò)與KLF5結(jié)合，并提高促凋亡蛋白FOXO1的表達(dá)從而發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng)的。此外，研究還證實(shí)特異性的ER拮抗物對(duì)這條非經(jīng)典信號(hào)途徑起推動(dòng)作用，從而為前列腺癌的治療指明了方向。

    Karst， A. M.， Levanon， K. & Drapkin， R. Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube. Proc. Natl Acad. Sci. USA 18 Apr 2011 （doi： 10.1073/pnas.1017300108）

    美國(guó)研究人員報(bào)告說(shuō)，他們通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室模擬卵巢癌形成過(guò)程發(fā)現(xiàn)，卵巢癌可能始自輸卵管，而非卵巢。

    美國(guó)達(dá)納－法伯癌癥研究所研究人員在新一期美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》上報(bào)告說(shuō)，他們?cè)谝恍�攜帶卵巢癌基因的女性輸卵管組織中發(fā)現(xiàn)了“可能發(fā)展為嚴(yán)重癌癥的細(xì)胞”，因此他們決定在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)模擬卵巢癌形成過(guò)程。

    輸卵管是從女性卵巢連通至陰道的管道，包括中輸卵管和側(cè)輸卵管，卵子經(jīng)此管道排出。研究人員提取一些輸卵管細(xì)胞并改變它們的基因片段，使其能夠像癌細(xì)胞那樣分裂。實(shí)驗(yàn)顯示，和真正的癌細(xì)胞一樣，這些“人造”癌細(xì)胞可以迅速增殖，并離開(kāi)原發(fā)組織，在其他組織內(nèi)生長(zhǎng)。如果把這些“人造”癌細(xì)胞植入動(dòng)物體內(nèi)，它們能夠催生在結(jié)構(gòu)、行為和基因構(gòu)成上與人類嚴(yán)重卵巢癌極其類似的腫瘤。

    報(bào)告作者之一龍尼？德拉普金說(shuō)，這一研究表明卵巢癌可能來(lái)自輸卵管細(xì)胞，它將有助于尋找新的卵巢癌生物標(biāo)記物，為今后的卵巢癌治療提供了新的思路。

    卵巢癌是女性面臨的第5大癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增大約20萬(wàn)卵巢癌患者，并有11.5萬(wàn)患者死亡。

    Winslow， M. M. et al. Suppression of lung adenocarcinoma progression by Nkx2-1. Nature 473， 101–104 （2011）

    美國(guó)麻省理工學(xué)院的癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種可以導(dǎo)致肺癌更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的遺傳變異。發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上的這項(xiàng)研究使我們對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移有了新的了解，也幫助我們找到了治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物新靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)移癌癥占癌癥死亡的90%.

    研究人員Tyler Jacks和同事在研究一種小鼠的肺癌模型時(shí)發(fā)現(xiàn)了這種變異。他們把小鼠的數(shù)據(jù)與人類肺癌的基因檔案比較后發(fā)現(xiàn)，基因NKX2-1的活性降低會(huì)導(dǎo)致肺癌病人的死亡率升高。這項(xiàng)研究使研究人員對(duì)NKX2-1失去作用如何會(huì)導(dǎo)致腫瘤更具侵略性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。

    研究人員誘導(dǎo)小鼠的致癌基因Kras使其活性增高并去除腫瘤抑制基因P53，產(chǎn)生遺傳編程的小鼠肺腫瘤。盡管這些小鼠患上了肺部腫瘤，但只有部分腫瘤能發(fā)生轉(zhuǎn)移，說(shuō)明腫瘤的擴(kuò)散需要其它一種基因改變。通過(guò)分析腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠和沒(méi)有轉(zhuǎn)移小鼠的腫瘤基因組發(fā)現(xiàn)，NKX2-1基因活性低的腫瘤更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。NKX2-1編碼是一種控制其它基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。它的正常功能是控制肺、甲狀腺以及部分腦組織的發(fā)育。當(dāng)癌細(xì)胞使該基因的表達(dá)減弱后，腫瘤細(xì)胞就會(huì)回到一種成熟前的狀態(tài)，并獲得從肺組織中分離向身體其它部位擴(kuò)散的能力而成為新的腫瘤。發(fā)現(xiàn)NKX2-1對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移起重要作用后，研究人員開(kāi)始對(duì)這種基因的調(diào)節(jié)作用作了研究。他們瞄準(zhǔn)了一種與其它腫瘤有關(guān)的基因HMGA2.結(jié)果發(fā)現(xiàn)NKX2-1能抑制成熟組織中的HMGA2.當(dāng)NKX2-1在癌細(xì)胞中被關(guān)閉后，HMGA2會(huì)重新開(kāi)啟并幫助腫瘤更具侵略性。

    另外還發(fā)現(xiàn)，NKX2-1丟失而HMGA開(kāi)啟的人類腫瘤具有侵略性，不過(guò)不是所有的轉(zhuǎn)移性腫瘤都具有這種特性。

    用藥物針對(duì)NKX2-1比較困難，因?yàn)殚_(kāi)發(fā)一種重新開(kāi)啟基因的藥物要比開(kāi)發(fā)一種關(guān)閉基因的藥物困難大。最大的可能性就是開(kāi)發(fā)針對(duì)HMGA2或NKX2-1其它抑制基因的藥物。目前研究人員正在對(duì)NKX2-1  或HMGA2是否在其它癌癥中也有類似作用進(jìn)行研究。