——宮頸癌治療趨于個(gè)體化

▲ 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦科  袁光文  吳令英

     宮頸病變預(yù)防

    HPV疫苗無法預(yù)防所有宮頸病變

    宮頸癌與宮頸癌前病變與HPV 感染之間的關(guān)系已經(jīng)明確，而HPV 預(yù)防性疫苗已經(jīng)上市，HPV 治療性疫苗正在臨床試驗(yàn)階段。

    本次大會(huì)上，Wheeler 報(bào)告了一項(xiàng)全球多中心前瞻性、隨機(jī)分組的臨床研究結(jié)果（摘要號(hào)35）。研究入組年齡15~25 歲的女性，隨機(jī)給予HPV-16/18兩價(jià)疫苗（研究組）或者甲型肝炎疫苗（對(duì)照組），接種方式為第0、1、6 個(gè)月各接種一次。之后每6 個(gè)月進(jìn)行1 次HPV DNA檢測(cè)，每12 個(gè)月進(jìn)行1 次婦科檢查或者宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。同時(shí)研究對(duì)象細(xì)分為兩個(gè)亞組，一組在接種疫苗前進(jìn)行14 種HPV DNA 檢測(cè)、16 型和18 型HPV 血清檢測(cè)以及宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均為陰性（TVC-naìve組），另一組則在接種疫苗前未檢測(cè)HPV（TVC組）。

    結(jié)果顯示，TVC 組和TVC-naìve 組中位隨訪時(shí)間分別為47.4 個(gè)月和47.5 個(gè)月。與對(duì)照組相比，研究組預(yù)防HPV16 型或18 型相關(guān)的非典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）及以上宮頸細(xì)胞學(xué)異常的疫苗有效率（VE）分別為68.4%（TVC 組）和91.9%（TVC-naìve 組），而預(yù)防所有ASCUS 及以上宮頸細(xì)胞學(xué)異常的VE 分別為12.2%（TVC 組）和23.2%（TVC-naìve 組），減少陰道鏡檢查的比例分別為14.8%（TVC 組）和29.0%（TVC-naìve組），而減少宮頸手術(shù)治療的比例則分別為33.2%（TVC 組）和70.2%（TVC-naìve組）。

    研究者認(rèn)為，HPV 16/18 型兩價(jià)疫苗能夠減少宮頸細(xì)胞學(xué)異常發(fā)生率，相應(yīng)地能夠減少陰道鏡檢查以及宮頸手術(shù)治療。

    但我們可以看到，即使在TVC-naìve 組，對(duì)HPV 16 型和18 型相關(guān)的宮頸細(xì)胞學(xué)異常的VE 值也未達(dá)到100%（為91.9%），而針對(duì)所有宮頸細(xì)胞學(xué)異常的VE 值則更低（僅為23.2%），即雖然該疫苗能夠避免大部分（并不是所有的）16型和18 型HPV 相關(guān)的宮頸細(xì)胞學(xué)異常，但是不能預(yù)防大多數(shù)其他亞型HPV 相關(guān)的宮頸細(xì)胞學(xué)異常，也就無法保證預(yù)防所有宮頸病變的發(fā)生。

    宮頸癌手術(shù)進(jìn)展

    宮頸根治術(shù)和機(jī)器人手術(shù)成熱點(diǎn)

    保留生育功能的宮頸根治術(shù)安全但需嚴(yán)格篩選適應(yīng)證

    近年來，對(duì)于那些有生育要求的早期宮頸患者，越來越多的學(xué)者采用保留生育功能的宮頸根治術(shù)來進(jìn)行治療，手術(shù)方法包括經(jīng)陰道宮頸根治術(shù)、經(jīng)腹宮頸根治術(shù)、腹腔鏡下宮頸根治術(shù)以及新近出現(xiàn)機(jī)器人輔助的宮頸根治術(shù)。美國NCCN 指南也將其作為早期宮頸癌可以選擇的治療方式之一。針對(duì)這種治療方式是否安全、適應(yīng)證范圍是什么以及手術(shù)后成功妊娠的比例到底有多少這些問題，本次SGO 大會(huì)上有多位研究者進(jìn)行了報(bào)道。

    Plante 等（摘要號(hào)65）回顧性分析了對(duì)125 例早期宮頸癌患者采用經(jīng)陰道宮頸根治術(shù)治療的結(jié)果，其中88.5%的患者腫瘤≤2 cm.平均隨訪93 個(gè)月（4~225個(gè)月）。結(jié)果顯示，6 例（4.8%）患者疾病復(fù)發(fā)，2 例（1.6%）患者死亡，5 年無瘤生存率為95.8%.分析結(jié)果顯示，腫瘤>2 cm 的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于腫瘤≤2 cm 者（P=0.002）。研究者認(rèn)為，對(duì)于早期宮頸癌采用宮頸根治術(shù)是安全的，但要注意適應(yīng)證，特別指出腫瘤不要超過2 cm.

    Kim 等（摘要號(hào)256）回顧性分析了對(duì)105 例宮頸癌患者采用宮頸根治術(shù)治療的結(jié)果，中位隨訪29 個(gè)月的結(jié)果顯示，僅1 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，研究者同樣認(rèn)為宮頸根治術(shù)對(duì)于早期宮頸癌患者是安全的。

    針對(duì)宮頸根治術(shù)對(duì)于宮頸腺癌是否安全這一問題，Helpman等（摘要號(hào)33）進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。結(jié)果顯示，接受宮頸根治術(shù)和傳統(tǒng)宮頸癌根治術(shù)的兩組宮頸腺癌患者的5 年無瘤生存率相近（均超過90%），而接受宮頸根治術(shù)的宮頸腺癌患者和宮頸鱗癌患者的5 年無瘤生存率也相近。研究者認(rèn)為，宮頸根治術(shù)對(duì)于早期宮頸癌，包括宮頸腺癌是安全的。

    至于宮頸根治術(shù)后的妊娠，Kim 等（摘要號(hào)62）報(bào)道了對(duì)72例宮頸癌患者采用宮頸根治術(shù)治療的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，35 例嘗試懷孕的患者中，22 例（63%）患者成功懷孕（18 例懷孕1 次，4例懷孕2 次），有18 人次妊娠維持至晚孕期（6 例為32~36 周，12 例為超過37 周），其余患者包括1 次早孕期流產(chǎn)、3 例中孕期流產(chǎn)以及3 例自己選擇終止妊娠。分析結(jié)果還顯示，77%嘗試懷孕的患者曾使用過輔助生殖技術(shù)。研究者認(rèn)為，大多數(shù)宮頸根治術(shù)后的患者能夠成功生育，而輔助生殖技術(shù)對(duì)于這部分人群具有重要意義。

    同樣前面提到的Plante 等（摘要號(hào)65）報(bào)道的125 例患者中，有56 例患者成功懷孕106 人次，其中早孕期流產(chǎn)率和中孕期流產(chǎn)率分別為20%和3%，有77 人次（73%）維持至晚孕期，研究者同樣認(rèn)為宮頸根治術(shù)后妊娠結(jié)局是不錯(cuò)的。

    綜合以上研究結(jié)果我們可以看到，保留生育功能的宮頸根治術(shù)，在嚴(yán)格篩選適應(yīng)證的前提（ⅠA~ⅠB1 期，腫瘤不超過2 cm）是安全的，其術(shù)后妊娠結(jié)局是滿意的，但是相當(dāng)一部分患者需要采取輔助生殖技術(shù)。

    機(jī)器人手術(shù)前景好但需前瞻性研究證實(shí)

    近年來，機(jī)器人手術(shù)是近年來出現(xiàn)的一項(xiàng)新技術(shù)，相對(duì)于普通腹腔鏡手術(shù)，其具有操作更簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。隨著該技術(shù)的不斷完善，很多醫(yī)院開始開展機(jī)器人宮頸癌根治術(shù)，本次SGO 大會(huì)上，有幾位學(xué)者將其與傳統(tǒng)宮頸癌根治術(shù)進(jìn)行了比較。Gardner等（摘要號(hào)308）回顧性分析了78 例宮頸癌患者手術(shù)治療的。結(jié)果，其中45 例接受開腹手術(shù)，27 例接受機(jī)器人手術(shù)，4 例接受腹腔鏡手術(shù)，初步結(jié)果顯示，機(jī)器人宮頸癌根治術(shù)可在保證手術(shù)范圍的前提下，減少手術(shù)出血，縮短住院時(shí)間。

    Soliman 等（摘要號(hào)303）的報(bào)道顯示，機(jī)器人手術(shù)可顯著減少住院時(shí)間以及靜脈止痛藥的消耗。

    Lu 等（摘要號(hào)307）對(duì)既往比較機(jī)器人宮頸癌根治術(shù)與腹腔鏡或者開腹宮頸癌根治術(shù)的研究結(jié)果（均為回顧性分析，無隨機(jī)分組前瞻性研究）進(jìn)行了總結(jié)分析，結(jié)果顯示，與腹腔鏡手術(shù)組相比，機(jī)器人手術(shù)組具有相近的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、無瘤生存率和OS率，而術(shù)中出血量明顯減少。而與開腹手術(shù)組相比，機(jī)器人手術(shù)組具有相近的術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率、無瘤生存率和OS 率，而住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生明顯減少。研究者認(rèn)為，現(xiàn)有的證據(jù)支持進(jìn)一步開展機(jī)器人宮頸癌根治術(shù)，但尚需要進(jìn)一步的隨機(jī)分組的前瞻性研究來證實(shí)其優(yōu)越性。

    前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性較高

    前哨淋巴結(jié)活檢能發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，理論上可以指導(dǎo)我們減少區(qū)域淋巴結(jié)清掃的范圍。

    Rob 等報(bào)道了其研究結(jié)果（摘要號(hào)90）。近8 年該中心治療的372 例早期宮頸癌患者，分為三組（Ⅰ b1 期2 cm和Ⅰb2期并接受新輔助化療），所有患者開腹后注射99mTc及藍(lán)色染料。

    結(jié)果顯示，共發(fā)現(xiàn)1120枚前哨淋巴結(jié)，其中有59 例患者的77 枚前哨淋巴結(jié)有腫瘤轉(zhuǎn)移。1120 枚前哨淋巴結(jié)中43.6%分布于髂外動(dòng)靜脈區(qū)域，42.6%分布于閉孔區(qū)域，4.9%分布于髂總分叉及髂總動(dòng)靜脈區(qū)域，4.8%分布于骶前區(qū)域，剩余4.0%分布于宮旁組織外側(cè)。77 枚轉(zhuǎn)移性前哨淋巴結(jié)中，40.3%分布于髂外動(dòng)靜脈區(qū)域，42.9%分布于閉孔區(qū)域，6.5%分布于髂總分叉及髂總動(dòng)靜脈區(qū)域，5.2%分布于骶前區(qū)域，剩余5.2%分布于宮旁組織外側(cè)。前哨淋巴結(jié)在三組患者中的檢出率及同側(cè)檢出率見表。

    研究者認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)于發(fā)現(xiàn)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性較高，可以作為將來個(gè)體化手術(shù)的一部分。

    Ⅰ期宮頸癌

    盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者是否行根治術(shù)存爭(zhēng)議

    對(duì)于Ⅰ期宮頸癌患者，如果在術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是放棄行根治術(shù)轉(zhuǎn)而行根治性同步放療，還是繼續(xù)行根治術(shù)，術(shù)后再輔助同步放化療，一直存在爭(zhēng)議。

    Ziebarth 等（摘要號(hào)245）對(duì)204例計(jì)劃接受宮頸癌根治術(shù)及淋巴清掃術(shù)的宮頸癌患者進(jìn)行了回顧性分析。45 例在術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，25 例仍繼續(xù)行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后均接受輔助放療；其余20 例則放棄宮頸癌根治術(shù)，僅行淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后予以根治性同步放化療。結(jié)果顯示，與同步放化療組相比，繼續(xù)手術(shù)組總復(fù)發(fā)率（36% vs. 21%，P=0.44）、局部復(fù)發(fā)率（16% vs. 5.2%，P=0.36）、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率（20% vs. 16%，P=0.49）均較高，但差異無顯著性。根治手術(shù)組在無瘤生存期（42.61 個(gè)月vs.49.4 個(gè)月，P=0.29）和OS（45.6 個(gè)月vs. 50.6 個(gè)月，P=0.44）方面均較同步放化療組短，但差異無顯著性。研究者認(rèn)為，對(duì)于此類患者應(yīng)在手術(shù)時(shí)進(jìn)行個(gè)體化選擇，具體哪種治療方案更好尚有待進(jìn)一步的研究來評(píng)價(jià)。

    宮頸癌影像檢查

    PET-CT可用于預(yù)測(cè)預(yù)后和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    PET-CT 影像檢查能夠在發(fā)現(xiàn)占位的同時(shí)，根據(jù)其放射性攝取值來間接判斷占位的性質(zhì)，近年來其在腫瘤方面的應(yīng)用越來越廣。在宮頸癌方面，以往許多學(xué)者主要將其用于適形調(diào)強(qiáng)放療的定位以及復(fù)發(fā)腫瘤的判斷中，本次會(huì)議中有兩項(xiàng)研究是將其用于術(shù)前對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的預(yù)測(cè)。

    Chung 等的研究（摘要號(hào)263）對(duì)63 例ⅠB~ⅡA 期宮頸癌患者術(shù)前行PET-CT檢查，測(cè)量高代謝腫瘤體積（MTV），結(jié)果顯示，MTV 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵以及腫瘤分期相關(guān)。多變量分析結(jié)果顯示，MTV≥23.4ml（P=0.037）和年齡（P=0.018）是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。研究者認(rèn)為，MTV 可以作為宮頸癌患者術(shù)前判斷預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

    Lee 等的研究（摘要號(hào)264）同樣是對(duì)ⅠB~ⅡA 期宮頸癌患者術(shù)前行PET-CT檢查，共入組140例患者，結(jié)果顯示，33例患者術(shù)后病理證實(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。PET-CT對(duì)于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值以及準(zhǔn)確性分別為45.5% 、87.9% 、53.6% 、83.9% 以及77.9%.研究者認(rèn)為，PET-CT對(duì)于預(yù)測(cè)早期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性較高，但敏感性較低。

    小結(jié)

    從本次會(huì)議報(bào)道可以看出，目前宮頸癌的治療在傳統(tǒng)治療模式的基礎(chǔ)上，逐漸向個(gè)體化的趨勢(shì)發(fā)展，包括保留生育功能的手術(shù)，前哨淋巴結(jié)技術(shù)探討等等，同時(shí)新技術(shù)（如機(jī)器人手術(shù)、PET-CT 診斷等）的引入，為治療方式的進(jìn)一步優(yōu)化提供了很大幫助。