腫瘤化學(xué)消融的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

作者：馮威健

實(shí)體腫瘤的化學(xué)消融是在影像引導(dǎo)和監(jiān)控下，經(jīng)皮穿刺腫瘤，將破壞腫瘤蛋白的化學(xué)藥物直接注入腫瘤內(nèi)，使癌組織壞死，滅活癌細(xì)胞、消融癌組織，非手術(shù)“切除”腫瘤的治療方法。由于肝臟是最典型的實(shí)體器官，腫瘤的消融療法均以肝臟腫瘤為主要研究對(duì)象。近年來，腫瘤消融療法的應(yīng)用研究引人注目，2000年巴塞羅那肝癌會(huì)議將經(jīng)皮乙醇注射定位為肝癌的治愈性手段，2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）肝癌臨床指南在更新中增加了“肝癌的局域治療”內(nèi)容，包括消融療法（最常用射頻消融和化學(xué)消融）和栓塞療法，還特別推薦將消融療法與手術(shù)切除、肝移植并列作為小肝癌的首選治療方式。

化學(xué)消融的發(fā)展歷史

很早之前，人們就產(chǎn)生了用注射藥物直接殺滅癌細(xì)胞的想法。1955年，《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道了將乙醇注射到腦部病變組織治療帕金森病的方法，將之稱為“化學(xué)之刀”。1983年，日本首創(chuàng)以經(jīng)皮注射乙醇治療肝癌。1994年，日本再次報(bào)告了以經(jīng)皮乙酸注射治療肝癌的實(shí)踐。2002年，我們的研究小組首次報(bào)告了經(jīng)皮注射稀鹽酸治療肝癌，并進(jìn)一步完善了CT引導(dǎo)穿刺和微米注射技術(shù)。腫瘤治療的化學(xué)消融時(shí)代到來。

經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)注射技術(shù)的改進(jìn)

注射技術(shù)是化學(xué)消融的關(guān)鍵之一。在影像引導(dǎo)下準(zhǔn)確穿刺命中靶灶，將藥物均勻注射到腫瘤內(nèi)部，用影像監(jiān)控治療全過程，這其中，把握注射劑量和藥物分布尤為重要。

超聲引導(dǎo)技術(shù) 超聲穿刺引導(dǎo)架在肝臟病變的治療中應(yīng)用日益廣泛，具有簡(jiǎn)單、快捷、經(jīng)濟(jì)、無輻射的特點(diǎn)。超聲定位后，在實(shí)時(shí)超聲監(jiān)視下，將穿刺針沿穿刺引導(dǎo)架插入病灶內(nèi)，緩慢注射藥物，在針尖處可看到藥物作用后產(chǎn)生的高回聲區(qū)域，觀察高回聲區(qū)漸增大，甚至充滿整個(gè)腫瘤。

CT引導(dǎo)技術(shù) CT是非血管性介入的良好導(dǎo)向工具，密度分辨率高，視野寬，影像無重疊，定位準(zhǔn)確，所獲圖像可清晰顯示穿刺斷面的解剖結(jié)構(gòu)，包括病變位置、大小、外形、腫瘤內(nèi)部情況及病變與周圍組織的結(jié)構(gòu)和空間關(guān)系，特別是相鄰血管等的分布和走行，還可觀察含有造影劑的藥物在病變中的分布。在上述方面，CT較超聲引導(dǎo)有明顯優(yōu)勢(shì)。

徒手穿刺技術(shù)是根據(jù)CT掃描獲得的角度深度數(shù)據(jù)，術(shù)者憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行穿刺，受人為技術(shù)因素影響較大，一般很難一步到位，多需分步進(jìn)針，穿刺并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較高。

CT專用穿刺引導(dǎo)支架的應(yīng)用解決了上述難題，靶點(diǎn)命中率近100%，1次穿刺的病變命中率為98%，靶點(diǎn)的毫米誤差率小于10%，穿刺針整體的CT顯示率超過95%。該技術(shù)的準(zhǔn)確率達(dá)到毫米級(jí)水平，提高了準(zhǔn)確性和安全性。

套管針微米注射技術(shù) 在CT穿刺引導(dǎo)架引導(dǎo)下，先將直徑為0.8 mm的注射針穿刺到腫瘤邊緣，將其作為套管針，插入微米注射針（直徑為0.45 mm），并將其穿刺入腫瘤內(nèi)。微米注射針可彎曲，從而可改變穿刺方向，多點(diǎn)注射化學(xué)消融藥物（圖1），且其損傷小，出針時(shí)藥物反流少，提高治療效率的同時(shí)減少了不良反應(yīng)。

化學(xué)消融藥物的

研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

無水乙醇 將無水乙醇注射入腫瘤，以細(xì)胞脫水、發(fā)生蛋白質(zhì)凝固來破壞腫瘤細(xì)胞，使腫瘤組織中的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死，繼而形成血栓，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，這種方法稱為經(jīng)皮乙醇注射療法。

乙醇注射是化學(xué)消融療法的代表，主要適用于不能手術(shù)的單個(gè)病灶、直徑在3 cm以內(nèi)的原發(fā)性肝細(xì)胞癌，特別適用于患者合并有嚴(yán)重肝硬化或其他嚴(yán)重心、腎疾患而不能耐受手術(shù)時(shí)。

乙醇注射治療小肝癌，幾乎可達(dá)到根治。患者的1、3、5、7 年生存率分別是97.7%、70.3%、51.6%和30.6%。常見不良反應(yīng)有局部疼痛、吸收熱和酒精中毒現(xiàn)象，該治療對(duì)肝功能有一定損害，可出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶增高。

冰醋酸 與乙醇相比，醋酸（乙酸）具有更強(qiáng)的滲透能力，易穿透癌組織的纖維間隙而均勻彌散，具有注射總量少、次數(shù)少的優(yōu)點(diǎn)，且具有更強(qiáng)的殺傷癌細(xì)胞能力，主要應(yīng)用于孤立性原發(fā)性肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性肝癌。

經(jīng)皮穿刺注射50%的乙酸治療肝癌安全、有效，消融效力是無水乙醇的3倍，其療效優(yōu)于無水乙醇，治療后，小肝癌患者的1、2 年生存率分別為100%和92%。治療過程中醋酸的強(qiáng)烈刺激性氣味、患者疼痛及術(shù)后復(fù)發(fā)是亟待解決的問題。

稀鹽酸復(fù)方消融劑 臨床上一般用38%的濃鹽酸、非離子造影劑和生理鹽水以5:2:3比例混合稀釋，注射1 ml可使15 cm3的腫瘤完全凝固壞死，其凝固癌組織蛋白的效力是50%冰醋酸的5倍、是無水乙醇的15倍。實(shí)驗(yàn)研究表明，稀鹽酸凝固組織的范圍呈球體狀，界面細(xì)膩，凝固壞死區(qū)與正常組織界限清晰，明顯優(yōu)于無水乙醇和冰醋酸（圖2），堪稱“化學(xué)刀”。

經(jīng)皮鹽酸注射適用于孤立小肝癌，尤其適于治療具有包膜的直徑小于5 cm的肝癌（圖3）。

研究表明，在注射復(fù)方消融合劑后，其消融作用向周圍逐漸擴(kuò)散，持續(xù)約6小時(shí)。注射后24~72小時(shí)行CT平掃，顯示注射部位為高密度造影劑填充區(qū)，其間有少量氣化灶，病灶周邊呈低密度改變，強(qiáng)化掃描示低密度區(qū)域無血管分布，穿刺活檢病理檢查示病灶全部為壞死組織，正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT檢查治療區(qū)域無代謝信號(hào)。3~6個(gè)月后，消融區(qū)域逐漸縮小，甚至消失。

直徑≤3.0 cm的孤立性腫瘤均在治療1~2次后完全性壞死。單發(fā)腫瘤直徑≤3.0 cm的患者，治療后的1、2、3年生存率分別為100%、90%和85%，多發(fā)腫瘤患者的1年生存率可達(dá)87.5%。

對(duì)于不適合手術(shù)及局部物理消融治療的患者，主要選擇化學(xué)消融治療。對(duì)于腫塊較大者，采用經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）與化學(xué)消融相結(jié)合的“雙介入”治療：對(duì)于富血供腫瘤，先行TACE，將腫瘤血管栓塞后，對(duì)殘留病灶追加化學(xué)消融治療，可使病變達(dá)到完全壞死；對(duì)于乏血供腫瘤，先行化學(xué)消融治療，將腫瘤的絕大部分消融，再進(jìn)行栓塞化療，這樣更易發(fā)揮療效�；瘜W(xué)消融也可治療轉(zhuǎn)移性肝癌，特別對(duì)于單發(fā)腫瘤，可取得良好療效（圖4）。

新近，由歐洲學(xué)者編著的《肝臟惡性腫瘤：現(xiàn)行及新型療法（Malignant Liver Tumors：current and emerging therapies）》專列了經(jīng)皮治療肝癌一章，其中引證了鹽酸注射化學(xué)消融療法，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，其療效優(yōu)于乙醇注射和醋酸注射，臨床用于肝癌治療時(shí)顯示出很高的消融作用和較少的不良反應(yīng)。

腫瘤消融技術(shù)方興未艾，化學(xué)消融治療腫瘤具有明顯優(yōu)勢(shì)，影像引導(dǎo)下的化學(xué)消融技術(shù)顯示出高效、無毒、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)，新型化學(xué)消融劑、微創(chuàng)穿刺注射技術(shù)及精確的影像導(dǎo)引監(jiān)控技術(shù)，可望為腫瘤患者帶來新的希望。