——晚期卵巢癌靶向治療成趨勢(shì)

    ▲ 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦科  李寧  吳令英

    早期診斷：血清HE4、OVA1 作用突顯

    卵巢癌早期診斷一直是研究熱點(diǎn)。雖然至今未發(fā)現(xiàn)“完美”的指標(biāo)，但近年有報(bào)道聯(lián)合檢測(cè)血清HE4、OVA1等有助于鑒別盆腔包塊的良惡性。

    在此次會(huì)議上，有報(bào)道再次提示CA125 聯(lián)合血清HE4（摘要號(hào)156）或OVA1（摘要號(hào)169、170）可提高區(qū)分良惡性附件包塊的敏感性（92.5%~100%），但特異性無(wú)顯著提高CA125（43.0%~75.1%）。在絕經(jīng)前女性，這兩個(gè)指標(biāo)與月經(jīng)狀態(tài)無(wú)關(guān)，在子宮內(nèi)膜異位囊腫等良性包塊中上升的比例較小，所以具有一定的參考價(jià)值。

    另外Steffenson 和Kang 等的研究表明，HE4 基線值與卵巢癌預(yù)后有關(guān)，HE4 越高提示實(shí)現(xiàn)滿意減瘤的可能越小，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差（摘要號(hào)173 和176）。2010 年6 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)血清HE4 檢測(cè)作為卵巢癌初始治療結(jié)束后的隨訪監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但非早期診斷指標(biāo)。

    綜合治療：靶向藥物大顯身手

    貝伐珠單抗成本效益比堪憂

    有關(guān)卵巢癌治療的探討聚焦于貝伐珠單抗的應(yīng)用。近幾年，貝伐珠單抗在卵巢癌的一線治療以及復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中都取得了較好的療效。其中較受關(guān)注的GOG 218研究和ICON 7 研究的結(jié)果已分別在2010 年的ASCO 和ESMO 年會(huì)上公布。這兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示，貝伐珠單抗加入一線化療和維持治療（劑量：GOG218~15 mg/kg，ICON7~7.5 mg/kg）有助于延長(zhǎng)PFS，但對(duì)OS的影響仍有待觀察。會(huì)上有研究者指出，即便幾年后生存數(shù)據(jù)揭曉，但由于復(fù)發(fā)后的治療無(wú)法統(tǒng)一，而參加這兩項(xiàng)大樣本研究的單位涉及全球二百多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此評(píng)價(jià)初始治療對(duì)OS的影響效力可能有限。

    Burger 等進(jìn)一步總結(jié)GOG 218研究的資料，就臨床醫(yī)生關(guān)心的貝伐珠單抗的副反應(yīng)做了報(bào)告（摘要號(hào)7）。該報(bào)告對(duì)貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌時(shí)發(fā)生嚴(yán)重消化道副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因子進(jìn)行了前瞻性評(píng)價(jià)。收集患者的既往史，包括心血管疾病、糖尿病、自身免疫疾病史、消化道疾病史、長(zhǎng)期皮質(zhì)激素及非甾體抗炎藥服用史、卵巢癌初次手術(shù)時(shí)腸道切除史（小腸切除SBR，大腸切除LBR）、吸煙史及其他幾項(xiàng)指標(biāo)。嚴(yán)重消化道副反應(yīng)包括末次治療后30天內(nèi)出現(xiàn)穿孔、瘺道、壞死或出血。單變量和多變量分析結(jié)果均顯示，腸道的炎性疾�。↖BD，P=0.020）、SBR（P=0.032）、LBR（P=0.016）與嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)顯著相關(guān)。研究者認(rèn)為，IBD、SBR和LBR可增加嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

    此外，也有貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)卵巢癌的小樣本Ⅱ期臨床研究。在鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)卵巢癌中，吉西他濱（1 g/m2）+卡鉑（AUC=3）+貝伐珠單抗（10 mg/kg）治療的總緩解率為70%（12 例獲得完全緩解，16 例獲得部分緩解）（摘要號(hào)69）。多西他賽+貝伐珠單抗治療鉑類(lèi)化療后12 月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢癌，總緩解率為57%（1 例獲得完全緩解，20 例獲得部分緩解），中位PFS 約為25 周（摘要號(hào)191）。上述研究中副反應(yīng)發(fā)生情況與既往報(bào)道類(lèi)似。

    盡管貝伐珠單抗的療效在多項(xiàng)隨機(jī)分組的Ⅲ期研究中得到了證實(shí)，但其昂貴的價(jià)格無(wú)法被人們忽視。本次會(huì)議上涉及多篇文章對(duì)貝伐珠單抗治療卵巢癌進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

    晚期卵巢癌在手術(shù)+6療程紫杉醇卡鉑化療結(jié)束后，可采用紫杉醇或貝伐珠單抗維持治療。Lesnock等對(duì)兩種藥物維持治療進(jìn)行了成本效益分析（摘要號(hào)152）。其研究數(shù)據(jù)來(lái)自GOG 178 和218 研究，所用指標(biāo)有PFS、OS、費(fèi)用和生活質(zhì)量。結(jié)果與TC 組（紫杉醇卡鉑）相比，TC+T 組（紫杉醇卡鉑+紫杉醇維持治療）的增量成本~效益比（ICER）為12888美元/QALY（生活質(zhì)量校正生命年），TCB+B組（紫杉醇卡鉑貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療）的ICER為326562美元/QALY.作為維持治療藥物，貝伐珠單抗的成本效益比不如紫杉醇。

    Chan 等對(duì)在化療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)卵巢癌進(jìn)行了成本效益分析（摘要號(hào)66）。研究者比較了OCEANS 研究中的兩個(gè)組：吉西他濱+卡鉑（GC組，240例）與吉西他濱+卡鉑同時(shí)貝伐珠單抗及貝伐珠單抗維持（GCB+B組，240例）。成本計(jì)算包括藥物及治療并發(fā)癥的花費(fèi)。兩組PFS分別為8.6個(gè)月和11個(gè)月。與GC組相比，GCB+B組的IC？ER/LYS（挽救生命年）是677250 美元。將ICER 10000 美元/LYS 為最大閾值，GCB + B 組的花費(fèi)需下降76%或?qū)�PFS 延長(zhǎng)到25 個(gè)月才能獲得合適的成本效益比。該結(jié)果提示對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌在GC 基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗明顯增加花費(fèi)，且收益有限，不建議進(jìn)一步研究。

    日本婦科腫瘤組的研究提示，紫杉醇劑量密集型周療聯(lián)合卡鉑（ddT）的PFS 和OS 均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的3周療法（3T）。2010 年NCCN 指南也將這一治療方法納入卵巢癌減瘤術(shù)后的治療選擇。Dalton 等的研究采用Markov 決策模型對(duì)上述兩種方法進(jìn)行了比較（摘要號(hào)28）。與3T 療法相比，ddT 療法的ICER/LYS 為3940 美元。以ICER 10000美元/LYS 為最大閾值，該研究表明，ddT療法的成本效益比更好。

    PARP 抑制劑MK~4827或可用于BRCA突變者

    本次會(huì)議上其他靶向治療藥物研究也有報(bào)道，其中二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑較受關(guān)注。自從olaparib在復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中顯示一定療效以來(lái)，其他PARP抑制劑也相繼在卵巢癌中開(kāi)始研究。

    MK~4827 一種選擇性PARP1/2 的選擇性抑制劑，體外研究提示MK~4827 可誘導(dǎo)具有同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞死亡。同源重組修復(fù)缺陷既可由BRCA1/2 缺失導(dǎo)致也可由其他非BRCA 的同源重組修復(fù)缺陷所導(dǎo)致。Wenham 等報(bào)告了首個(gè)MK~4827 的Ⅰ期臨床研究（摘要號(hào)8）。研究入組59例患者，包括乳腺癌、卵巢癌及非小細(xì)胞肺癌，其中23 例BRCA1/2 突變攜帶者。給藥劑量分為10 組（30 mg/d~400mg/d）。結(jié)果顯示，劑量限制性副反應(yīng)包括3度乏力，3度肺炎和4度血小板減少癥。常見(jiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)是1~2 度的乏力、惡心、嘔吐和骨髓抑制等。MK~4827 劑量80 mg/d 以上有PARP抑制作用，最大耐受劑量為300 mg.11例患者（9例卵巢癌，2例乳腺癌）獲得部分緩解（75~483天），其中9例為BRCA突變攜帶者。4例患者（2例卵巢癌，2例NSCLC）疾病穩(wěn)定超過(guò)120天（136~354天），其中2例為BRCA突變攜帶者。

    研究者認(rèn)為，MK~4827 的耐受性好，BRCA 突變攜帶者受益可能更大，部分散發(fā)卵巢癌也可能有效，第二階段將在鉑類(lèi)耐藥低分化漿液性卵巢癌中進(jìn)行研究。

    治療現(xiàn)狀：須提倡指南推薦治療

    美國(guó)雖然是醫(yī)療水平發(fā)達(dá)的國(guó)家，但是多篇研究顯示，只有部分晚期卵巢癌患者的初始治療符合治療指南的意見(jiàn)的。這次年會(huì)中共有3 篇相關(guān)報(bào)道在全體會(huì)議上進(jìn)行了討論（摘要號(hào)2、10 和LBA 1）。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥中心（NCI）的SEER 數(shù)據(jù)，華盛頓大學(xué)Thrall 等分析了1995~2005年8211 例Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者。結(jié)果顯示，4307 例（52.4%）患者接受了手術(shù)聯(lián)合化療的治療，其中僅3241例（39.1%）患者的治療包括手術(shù)+至少6周期化療（不管手術(shù)與化療的順序如何）。在化療作為初始治療的2017 例患者中，僅32.2%（649 例）在化療后接受了手術(shù)治療。

    這些報(bào)道指出，年齡、種族、婚姻狀態(tài)及地區(qū)因素是治療水平不一的原因。初治時(shí)接受婦科腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生治療的患者預(yù)后明顯好于非專(zhuān)科醫(yī)生，并呼吁醫(yī)生在診療過(guò)程中應(yīng)盡量遵循治療指南提出的治療原則。當(dāng)然沒(méi)有完全照搬指南的意見(jiàn)不一定就是錯(cuò)誤的。在報(bào)道后的討論部分，有醫(yī)生指出未按照指南進(jìn)行治療不等于不正確的治療，有時(shí)考慮到患者的年齡、合并癥等因素，只化療不手術(shù)可能對(duì)患者有利，誠(chéng)然只有在對(duì)指南深刻理解和掌握的基礎(chǔ)上，才能談及靈活應(yīng)用。

    基礎(chǔ)研究：分子標(biāo)志物成熱點(diǎn)

    任何臨床診治的創(chuàng)新性進(jìn)展都來(lái)自于大量基礎(chǔ)研究成果的不斷積累和完善。此次會(huì)議不乏卵巢癌基礎(chǔ)研究的報(bào)道，主要集中在探尋預(yù)測(cè)藥物療效和預(yù)后的分子標(biāo)志物。

    自從發(fā)現(xiàn)BRCA 突變攜帶者對(duì)鉑類(lèi)化療及PRAP抑制劑相對(duì)敏感后，有人提出“BRCAness”的概念。BRCA1/2 功能缺失導(dǎo)致DNA 損傷后同源重組修復(fù)障礙，而參與該過(guò)程的其他分子或基因的異常變化，也可能導(dǎo)致DNA 損傷修復(fù)障礙，從而使某些沒(méi)有BRCA突變的卵巢癌表現(xiàn)出類(lèi)似BRCA 突變者的上述臨床特點(diǎn)，將這類(lèi)卵巢癌與攜帶BRCA 突變的卵巢癌統(tǒng)稱(chēng)為“BRCAness”。但是哪些分子或基因可能參與其中尚未可知。Zhang 等對(duì)PARP、FANCD2、PTEN、H2AX、ATM 和P53 蛋白在卵巢癌組織中的表達(dá)水平與患者5 年內(nèi)是否復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PARP 和FANCD2 均高表達(dá)者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（摘要號(hào)37）。

    Targetscan 等探討了MicroRNA 能否預(yù)測(cè)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)卵巢癌的療效（摘要號(hào)6）。結(jié)果顯示，miRNA~378 下調(diào)者和正常者在貝伐珠單抗治療后6 個(gè)月的生存率分別為77.8%和33.6%，中位PFS 分別為8.3 個(gè)月和2.8 個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多變量分析顯示，miRNA~378表達(dá)水平仍然是獨(dú)立預(yù)后因素。研究表明，miRNA~378 的表達(dá)可能與貝伐珠單抗的療效有關(guān)。

    另外，19q13.41 位點(diǎn)miRNA 拷貝數(shù)變化、XPC基因SNP、mTOR通路SNPs等均可能與卵巢癌化療敏感性相關(guān)（摘要號(hào)9、13、51）。

    小結(jié)

    從上述會(huì)議內(nèi)容回顧可以看出，靶向治療是目前改善晚期卵巢癌預(yù)后的主要趨勢(shì)。同時(shí)對(duì)腫瘤的分子特征進(jìn)行不斷深入的探索，旨在在分子水平找到惡性腫瘤的共性和個(gè)性，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤規(guī)范化、個(gè)體化治療的目的。