臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師阿爾茨海默病考試重點：阿爾茨海默病的病因。詳細內(nèi)容如下：

　　Alzheimer病的病因迄今不明，一般認為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素可能參與致病，如遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等。

　　1.神經(jīng)遞質(zhì)AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿（Ach）和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）顯著減少，Ach由ChAT合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源，AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，是AD早期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足；ChAT減少也與癡呆的嚴重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。但對此觀點尚有爭議。AD患者腦內(nèi)毒蕈堿M2受體和煙堿受體顯著減少，M1受體數(shù)相對保留，但功能不全，與G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少；此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）減少50%，生長抑素、去甲腎上腺素及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體，并未見改善。

　　2.遺傳素質(zhì)和基因突變10%的AD患者有明確的家族史，尤其65歲前發(fā)病患者，故家族史是重要的危險因素，有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發(fā)病，風(fēng)險為無家族史AD的2～4倍。早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對少見，目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因，與FAD發(fā)病有關(guān)的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。迄今發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。

　?。?）某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體（APP）基因突變，已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性FAD有幾種APP基因突變，發(fā)病年齡<65歲，極少見。

　?。?）有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1（PS1）基因突變有關(guān)，F(xiàn)AD起病早，與30%～50%的早發(fā)性AD有關(guān)，是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因，呈惡性病程。

　?。?）已發(fā)現(xiàn)一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2（PS2）基因突變有關(guān)，可能是Aβ1～42過量導(dǎo)致FAD.

　?。?）位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4（E4）等位基因多態(tài)性存在于正常人群，ApoE4等位基因可顯著增加晚發(fā)FAD或60歲以上散發(fā)性AD的風(fēng)險；ApoE有3個等位基因：ε2，ε3，ε4，可組成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的發(fā)病風(fēng)險和使發(fā)病年齡提前，ε2減少AD的發(fā)病風(fēng)險和延遲發(fā)病年齡，ApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風(fēng)險是非ε4基因型的3倍，常在60～70歲發(fā)病，以上為統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，不表示必然關(guān)系，對這些結(jié)果的解釋必須謹慎，只能看作敏感因素，ApoEε4不能簡單地用于AD的診斷。

　　（5）其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因，也顯著增加老年人AD的患病風(fēng)險。

　　3.免疫調(diào)節(jié)異常免疫系統(tǒng)激活可能是AD病理變化的組成部分，如AD腦組織B淋巴細胞聚集，血清腦反應(yīng)抗體、抗NFT抗體、人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白（MBP）抗體增高。AD的B細胞池擴大，可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應(yīng)答。外周血總淋巴細胞、T細胞和B細胞數(shù)多在正常范圍，許多患者CD4/CD8細胞比值增加，提示免疫調(diào)節(jié)性T細胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成與病情嚴重性有關(guān)。AD患者外周血MBP和含脂質(zhì)蛋白（PLP）反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細胞顯著高于對照組，CSF中MBP反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍，但這種自身應(yīng)答性T細胞反應(yīng)的意義還不清楚。

　　4.環(huán)境因素流行病學(xué)研究提示，AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響，文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風(fēng)險；ApoE2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。年齡是AD的重要危險因素，60歲后AD患病率每5年增長1倍，60～64歲患病率約1%，65～69歲增至約2%，70～74歲約4%，75～79歲約8%，80～84歲約為16%，85歲以上約35%～40%，發(fā)病率也有相似增加。AD患者女性較多，可能與女性壽命較長有關(guān)。頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少，醫(yī)學(xué)教.育網(wǎng)搜集整理可能是AD的危險因素。