藥理：

　　藥效學(xué)

　　本品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。通常臨床治療所達到的藥物濃度對真菌為抑菌作用，如藥物濃度達到人體可耐受范圍的高限時則對真菌起殺菌作用。

　　藥動學(xué)

　　口服本品后自胃腸道吸收少而不穩(wěn)定。成人每日口服1.6～5g，連續(xù)2天后血藥濃度也僅有微量，約為0.04～0.5μg/ml，腦脊液中不能測到。分布容積為4L/kg.在體液（除血液外）中濃度甚低。腹水、胸水和滑膜液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。氚標(biāo)記本品應(yīng)用于靈長類動物試驗結(jié)果顯示藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨，腦脊液中濃度約為血藥濃度的2～4％。蛋白結(jié)合率為91～95％。開始每日靜脈滴注1～5mg，以后逐漸增至每日0.65mg/kg時的血藥峰濃度約為2～4μg/ml.Ｔ1/2約為24小時。在體內(nèi)經(jīng)腎緩慢排出，每日約有給藥量的2～5％以藥物的活性形式排出，7日內(nèi)自尿中約排出給藥量的40％，停藥后藥物自尿中排泄至少持續(xù)7周。在堿性尿中藥物排泄增多。本品不易為透析所清除。

　　適應(yīng)癥：

　　本品適用于下列真菌感染的治療：隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛霉菌、酒曲菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉菌病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，由煙曲菌所致的曲菌病等。由于兩性霉素B的明顯毒性，故本品主要用于診斷已確立的深部真菌感染（如獲培養(yǎng)或組織學(xué)檢查陽性則更佳），且病情危重呈進行性發(fā)展者。對臨床真菌感染征象不明顯，僅皮膚或血清試驗陽性的患者不宜選用。

　　外用于著色真菌病，灼燒后皮膚真菌感染，呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。

　　用法用量：

　　1.成人常用量開始靜脈滴注時可先試從1一5mg或按體重每次0.02—0.1mg/kg給藥，以后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當(dāng)增加至每次0.5—0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量按體重不超過1mg/kg，每日或隔1一2日給藥一次，總累積量1.5—3.0g，療程1一3月，也可長至6個月，需視患者病情及疾病種類而定。對敏感真菌所致感染宜采用較小劑量，即成人為一次20—30mg，療程仍宜較長。

　　鞘內(nèi)給藥首次為0.05—0.1mg，以后逐漸增至每次0.5mg，最大量每次不超過1mg，每周給藥2—3次，總量15mg左右。鞘內(nèi)給藥時宜與小劑量地塞米松或琥珀酸氫化可的松同時給予，并需用腦脊液反復(fù)稀釋藥液，邊稀釋邊注入以減少反應(yīng)。

　　2.小兒常用量靜脈滴注及鞘內(nèi)給藥劑量以體重計算均同成人。

　　靜脈滴注或鞘內(nèi)注射給藥時，均先以滅菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5％葡萄糖注射液稀釋（不可用氯化鈉注射液，因可產(chǎn)生沉淀），滴注液濃度不超過10mg/100ml，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6小時以上，稀釋用葡萄糖注射液的pH應(yīng)在4.2以上。

　　鞘內(nèi)注射時可取5mg/ml濃度的藥液1ml，加5％葡萄糖注射液19ml稀釋，使最終濃度成25μg/ml.注射時取所需藥液量以腦脊液5—30ml反復(fù)稀釋，并緩慢注入。鞘內(nèi)注射液藥物濃度不可高于25mg/100ml，pH應(yīng)在4.2以上。

　　[制劑與規(guī)格]注射用兩性霉素B（1）5mg（5000單位）（2）25mg（25000單位）（3）50mg（5萬單位）

　　成人常用量：著色真菌病，以1一3mg/ml溶液加適量普魯卡因，病灶內(nèi)局部注射，每周1—2次；多病灶者可交替注射。灼燒后皮膚真菌感染，以0.1％溶液外涂；呼吸道真菌感染，以5一10mg，配成0.2—0.3mg/ml溶液，每日分2次噴霧，療程1月；真菌性角膜潰瘍，用1％眼膏或0.1％溶液外涂，每日2次。

　　[制劑與規(guī)格]

　　兩性霉素B溶液3％

　　兩性霉素B霜3％

　　兩性霉素B軟膏3％

　　靜滴，開始一日0.1-0.25mg/kg，逐漸增至一日1mg/kg，每日1次?？诜蝗?.5-2g，分2-4次服。對隱球菌腦膜炎，除靜滴外尚需鞘內(nèi)注射給藥一次0.5mg，共約30次。霧化吸入，適于肺及支氣管感染，一日5-10mg，分4次用。局部病灶注射，濃度1-3mg/ml，3-7天一次。

　　禁用慎用：

　　下列情況應(yīng)慎用：①腎功能損害，本品主要在體內(nèi)滅活，故僅在腎功能重度減退時半衰期輕度延長，因此伴腎損害的患者仍可每日或隔日靜滴本品，重度腎功能損害者給藥間期略予延長，然而由于應(yīng)用兩性霉素B時常發(fā)生腎功能損害，且腎毒性與劑量有關(guān)，故宜給予最小有效量；②肝功能損害，本品可致肝毒性，故患者已有嚴重肝病時禁用本品。

　　由于它的毒性作用，應(yīng)避免用于孕婦  醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　給藥說明：

　　兩性霉素B毒性大、不良反應(yīng)多見，但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治療藥物，因此本品的使用必須從其拯救生命的效益和可能發(fā)生的不良反應(yīng)的危險性兩方面權(quán)衡考慮。

　?、俦酒分委熑缰袛?日以上者，需重新自小劑量（0.25mg/kg）開始逐漸增至所需量；②療程應(yīng)考慮使復(fù)發(fā)的可能減至最小，治療孢子絲菌病或曲菌病時療程需9—12個月；③靜滴本品前或靜滴時可給予小劑量腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng)，但后者宜用最小劑量及最短療程；④治療鼻腦藻菌?。ㄍǔ？裳杆僦旅r，累積治療量至少3—4g；⑤當(dāng)一療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害；⑥藥液靜脈滴注時應(yīng)避免外漏，因本品可致局部刺激，為減少靜滴本品時局部血栓性靜脈炎的發(fā)生，可在輸液內(nèi)加入肝素或間隔1一2日給藥一次。

　　治療期間應(yīng)檢查；①腎功能檢查，定期檢查尿常規(guī)、血尿素氮及肌酐，治程開始劑量遞增時隔天測定上述各項，治程中尿常規(guī)、血尿素氮及肌酐至少每周2次，如測定結(jié)果血尿素氮＞40mg/100ml或血肌酐＞3mg/100ml時，則需停藥，直至腎功能改善；②周圍血象和血清鎂測定，治程中每周測定1次；③肝功能檢查，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶升高，酚四溴呋鈉潴留等）時應(yīng)停藥；④血鉀測定，治程中每周至少測定2次。

　　不良反應(yīng)：

　　（1）靜滴過程中或靜滴后數(shù)小時發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴重頭痛、惡心和嘔吐，有時并可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。

　　（2）幾乎所有患者均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅、白細胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。定期檢查發(fā)現(xiàn)尿素氮＞20mg％或肌酐＞3mg％時，應(yīng)采取措施，停藥或降低劑量。

　?。?）由于大量鉀離子排出所致的低鉀血癥。應(yīng)高度重視，及時補鉀。

　　（4）血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可發(fā)生正常紅細胞性貧血，血小板減少也偶可發(fā)生。

　?。?）肝毒性較為少見，由本品所致的肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。

　?。?）心血管系統(tǒng)反應(yīng)，靜滴過快時可引起心室顫動或心臟驟停。本品所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律紊亂的發(fā)生。兩性霉素B刺激性大，注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎。

　?。?）神經(jīng)系統(tǒng)毒性，鞘內(nèi)注射本品可引起嚴重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛、尿潴留等，嚴重者下肢截癱。

　?。?）偶有過敏性休克、皮疹等發(fā)生。

　?。?）尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高、復(fù)視、周圍神經(jīng)炎等反應(yīng)。

　　可有局部刺激，重者有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、納差。

　　本品毒性較大?？捎兴師?，寒戰(zhàn)或發(fā)冷，頭痛，關(guān)節(jié)痛?？梢鹞改c道反應(yīng)：惡心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。引起腎損害，血尿，蛋白尿，血壓下降，血栓性靜脈炎，嗜酸性粒細胞增多，白細胞減少，貧血。個別病例急性肝功能衰竭，焦慮，癲癇，骨髓抑制，溶血性貧血，腎上腺皮質(zhì)功能低下，電解質(zhì)紊亂。可引起低血鉀，心律失常，高血壓危象。

　　[不良反應(yīng)的特點]本品靜脈給予，50％～80％的病人出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)冷、寒戰(zhàn)、惡心及嘔吐、頭痛及肌肉與關(guān)節(jié)痛。本品的急性不良反應(yīng)為上腹部痛或腹絞痛、腹瀉（有些病人伴有胃腸道出血）、低血壓、焦慮及血栓形成性靜脈炎。兒童比成人為多見。肌注可產(chǎn)生嚴重的局部反應(yīng)。本品主要危險性是對腎臟的毒性作用，減少劑量也不能避免腎臟損害，并常為永久性的損害。有些病人出現(xiàn)支氣管痙攣及顯著的嗜酸細胞增多，其他的特異性反應(yīng)為急性肝功能衰竭、潮紅、周身疼痛、心臟停搏及室顫、癲癇大發(fā)作、血小板減少及嚴重過敏性血栓形成。在動物或人未見致癌作用。

　　[心血管系統(tǒng)]靜滴過程中或靜滴后數(shù)小時發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴重頭痛、惡心和嘔吐，如靜滴速度太快時，可出現(xiàn)心律失常及血壓急劇上升或下降。尚可出現(xiàn)血栓形成性靜脈炎。

　　[神經(jīng)系統(tǒng)]鞘內(nèi)注射本品可引起嚴重頭痛、發(fā)熱、蛛網(wǎng)膜炎、頸項強直、下肢疼痛、尿潴留等，嚴重者可導(dǎo)致下肢截癱。

　　[消化系統(tǒng)]注射本品的急性反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉及偶見胃腸道出血。肝毒性較少見，但由本品所致肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有報道。

　　[泌尿系統(tǒng)]是靜滴本品最常見的不良反應(yīng)，幾乎所有用過本品的病人均可出現(xiàn)不同程度的功能損害，表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)紅、白細胞、蛋白尿和管型尿，尿素氮和肌酐亦可升高，肌酐清除率降低。過去認為腎損害為可逆性，一般在停藥數(shù)天后腎功能大多恢復(fù)正常，蛋白尿等逐漸消失，此時仍可減量繼續(xù)用藥。但最近有作者報道經(jīng)兩性霉素B治療病人腎活檢出現(xiàn)腎小管呈永久性損害。產(chǎn)生腎損害的機理是本品引致血管收縮，使腎皮質(zhì)缺血和腎小球濾過率降低，也可直接損傷腎小管，表現(xiàn)為大量排出鉀離子、重碳酸鹽和水份，有時可引起腎小管性酸中毒。由于大量鉀離子排出引致低血鉀癥的產(chǎn)生，如不及時糾正，可發(fā)生嚴重心律紊亂。

　　[造血系統(tǒng)]可發(fā)生正常紅細胞性貧血，骨髓象示紅細胞生成減少，對骨髓的輕度抑制作用屬可逆性，血小板減少偶可發(fā)生。白細胞減少罕見。

　　[內(nèi)分泌、代謝]有報告，用本品后酮體生成及類固醇的分泌減少，停藥后可恢復(fù)到治療前水平。在體外看到本品對功能性腎上腺細胞有抑制作用。

　　相互作用：

　?。?）腎上腺皮質(zhì)激素。此類藥物除在控制兩性霉素B的藥物反應(yīng)時可合用外，一般不推薦兩者同時應(yīng)用，因為由兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥有可能被腎上腺皮質(zhì)激素類藥物加重，如需同用時則后者宜給予最小劑量和最短療程，并需監(jiān)測患者的血鉀濃度和心臟功能。

　　（2）洋地黃苷。兩性霉素B應(yīng)用時可能發(fā)生的低鉀血癥，可增強潛在的洋地黃毒性反應(yīng)，兩者同用時應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血鉀濃度和心臟功能。

　　（3）氟胞嘧啶與兩性霉素B同用可增強兩者藥效，但兩性霉素B也可增強氟胞嘧啶的毒性反應(yīng)，此與兩性霉素B可增加氟胞嘧啶的自細胞攝取并損傷其自腎排泄有關(guān)。

　　（4）腎毒性藥物。如氨基糖苷類、抗腫瘤藥、卷曲霉素、多粘菌素類、萬古霉素與兩性霉素B同用時腎毒性增強。

　?。?）由兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥可增強神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，因此兩者同用時應(yīng)經(jīng)常測定患者的血鉀濃度。

　　（6）同時應(yīng)用尿液堿化藥可增加兩性霉素B的排泄，并防止或減少腎小管酸中毒發(fā)生的可能。

　　本品與5-氟胞嘧啶合用可增加療效，但毒性也增強。因本品可致腎功能不全，則可加強5-氟胞嘧啶的毒性（后者90％從尿排出）。本品可引起低血鉀癥，則可增強洋地黃類藥物的作用。