阿爾茲海默癥（AD）是一種常見的神經(jīng)性衰退疾病，卻有著迷霧一般的致病機(jī)制，至今未被解析清楚。11月21日，《Nature》期刊新發(fā)一篇文章揭示了AD一種新的致病機(jī)理：與體內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞不同，我們大腦中的神經(jīng)元會(huì)“篡改”自己的基因，引發(fā)蛋白表達(dá)上升，從而埋下阿爾茲海默癥的“禍端”。

回溯至20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞能夠改寫和編輯DNA，例如一些免疫細(xì)胞會(huì)剪掉基因片段（編碼檢測(cè)或者攻擊病原體的蛋白），將剩余的片段拼接在一起以創(chuàng)造新的蛋白。我們的B細(xì)胞依賴這一操作能夠產(chǎn)生約1萬(wàn)億種抗體，足以抵抗大量細(xì)胞、病毒以及其他攻擊者。

現(xiàn)在，來(lái)自SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的神經(jīng)學(xué)家JeroldChun帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除了免疫細(xì)胞，人類大腦的神經(jīng)元也存在這一現(xiàn)象，即基因重組（genomicreshuffling），也稱為體細(xì)胞重組。“神經(jīng)元有能力改變‘生命藍(lán)圖’。”JeroldChun解釋道。這種能力有可能讓神經(jīng)元受益，因?yàn)橛锌赡軙?huì)生成一系列增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶或者其他大腦功能的APP變異。但是，這一現(xiàn)象也存在風(fēng)險(xiǎn)——體細(xì)胞重組可能會(huì)通過(guò)產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)或者其他方式損傷大腦細(xì)胞，從而增加阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。

新研究發(fā)現(xiàn)了什么

為了尋找大腦中神經(jīng)細(xì)胞“基因重組”的確切證據(jù)，SanfordBurnhamPrebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的神經(jīng)學(xué)家JeroldChun帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)分析了6位健康的老年人、7位患有阿爾茲海默癥（非遺傳性）的患者。他們測(cè)試了細(xì)胞是否含有淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的不同基因版本，這一蛋白是AD患者大腦中病斑的主要來(lái)源。

研究人員認(rèn)為，APP基因是一個(gè)很好的候選研究對(duì)象，因?yàn)橹暗难芯恳呀?jīng)表明，阿爾茲海默癥患者的神經(jīng)元可能含有額外的基因拷貝，這可能是由體細(xì)胞重組引起的。結(jié)果顯示，神經(jīng)元似乎擁有成千上萬(wàn)種APP基因變體。一些變化包括轉(zhuǎn)換單個(gè)核苷酸堿基而另一些變化則是丟棄大片段的DNA，再將剩余的部分重新編織在一起。JeroldChun團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者的神經(jīng)元含有的APP基因變體數(shù)量是健康人神經(jīng)細(xì)胞的6倍！其中，有11種突變發(fā)生在罕見的遺傳性疾病中。

APP基因重組的原因

為什么會(huì)發(fā)生基因重組JeroldChun團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，關(guān)鍵在于逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）。當(dāng)AAP基因進(jìn)入轉(zhuǎn)錄程序產(chǎn)生RNA拷貝時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄酶隨后會(huì)基于RNA分子制備新的DNA拷貝。因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄酶是一個(gè)“草率的復(fù)印機(jī)”，JeroldChun認(rèn)為，由逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生的新APP版本可能與原始基因不匹配，即產(chǎn)生APP的不同變異。考慮到阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物是HIV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療之一，JeroldChun建議，這一類藥物或許也有可能對(duì)抗阿爾茲海默癥。

治療ad

一些科學(xué)家希望，能夠有更多的證據(jù)表明逆轉(zhuǎn)錄酶有這類作用。波士頓塔夫茨大學(xué)的病毒學(xué)家JohnCoffin表示，用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療阿爾茲海默癥還為時(shí)尚早，需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證這一思路。JohnCoffin團(tuán)隊(duì)還沒有檢測(cè)到來(lái)自其他器官的細(xì)胞或者在大腦中活躍的其他基因的體細(xì)胞基因重組跡象。

但是，JohnCoffin推測(cè)，這一機(jī)制很有可能正在修改其他基因。如果未來(lái)確實(shí)被驗(yàn)證，將有望對(duì)其他腦部疾病（例如帕金森）帶來(lái)新的指示。澳大利亞布里斯班昆士蘭大學(xué)的分子生物學(xué)家GeoffreyFaulkner評(píng)價(jià)道，這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，可能是分子生物學(xué)領(lǐng)域多年來(lái)最大的發(fā)現(xiàn)之一。

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