顏之推敲藥師考試筆記：中藥化學—醌類

顏之推敲藥師考試筆記：中藥化學—醌類

注：1.按2011年大綱、指南整理；2.轉載須注明原創(chuàng)或標題。

四、醌類

（一）醌類化合物的化學結構類型及理化性質

1.醌類化合物的化學結構類型

苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌類化合物的分類及基本結構

醌類化合物基本上具有αβ-α＇β＇不飽和酮的結構，當其分子中連有-OH、-OCH₃等助色團時，多顯示黃、紅、紫等顏色。在許多常用中藥如大黃、虎杖、丹參、紫草等中含此類化合物，其中許多有明顯的生物活性。醌類化合物從結構上分主要有苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌等四類。

一，苯醌類

:可分為鄰苯醌和對苯醌兩大類，前者不穩(wěn)定，天然存在者以后者為多見。如軟紫草中抑制前列腺素PGE₂。

二，萘醌類

分為α(1,4)，β(1,2)及amphi(2,6)三種類型.但天然存在的大多為α-萘醌類衍生物。

從中藥紫草及軟紫草中分得的一系列紫草素及異紫草素衍生物，具有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用，與其清熱涼血的藥性相符，可認為這些萘醌化合物為紫草的有效成分。

三，菲醌類

天然菲醌分為鄰醌及對醌兩種類型,例如從中藥丹參根中提取得到多種菲醌衍生物，其中丹參醌Ⅰ、丹參醌ⅡA、丹參醌ⅡB、隱丹參醌、丹參酸甲酯、羥基丹參醌ⅡA等為鄰醌類衍生物（另含字母），而丹參新醌甲、丹參新醌乙、丹參新醌丙則為對醌類化合物。（隊甲乙丙）

四，蒽醌類

蒽醌類成分包括蒽酮及其不同還原程度的產物。按母核可分為單蒽核及雙蒽核，按氧化程度又可分為氧化蒽酚、蒽酚、蒽酮、蒽酚及蒽酮的二聚物。按是否含糖和是否形成苷來分類，分為游離蒽醌和結合蒽醌。

1單蒽核類

1）蒽醌及其苷類

天然蒽醌以9，10-蒽醌最為常見，其C-9、C-10為最高氧化狀態(tài)，較為穩(wěn)定。中藥中存在的蒽醌類成分多為蒽醌的羥基、羧甲基、甲氧基和羧基衍生物，游離或成苷存在。根據(jù)羥基在蒽醌母核的分布，可將羥基蒽醌分為兩類：大黃素型和茜草素型。

①大黃素型：羥基分布于兩側的苯環(huán)上，多數(shù)化合物呈黃色。許多中藥如大黃、虎杖等有致瀉作用的活性成分就屬于此類化合物。羥基蒽醌類衍生物多與葡萄糖、鼠李糖結合成苷存在。

②茜草素型：羥基分布在一側苯環(huán)上，顏色為橙黃至橙紅色，種類較少，如中藥茜草中的茜草素及其苷、羥基茜草素、偽羥基茜草素。

2）氧化蒽酚類

蒽醌在堿性溶液中可被鋅粉還原生成氧化蒽酚及其互變異構體蒽二酚，氧化蒽酚及蒽二酚均不穩(wěn)定，氧化蒽酚易氧化成蒽酮或蒽酚，蒽二酚易氧化成蒽醌，故兩者較少存在于植物中。

3）蒽酚或蒽酮類

蒽醌在酸性溶液中被還原，則生成蒽酚及其互變異構體蒽酮。在新鮮大黃中含有蒽酚類成分，貯存2年以上則檢測不到蒽酚。如果蒽酚衍生物的meso位羥基與糖縮合成苷，則性質比較穩(wěn)定，只有經(jīng)過水解去糖后，才容易被氧化轉變成蒽醌類化合物。

4）C-糖基蒽類

這類蒽衍生物是以糖作為側鏈通過C一C鍵直接與苷元相連。

2雙蒽核類

1）二蒽酮類衍生物

①二蒽酮類是二分子，蒽酮脫去一分子氫后相互結合而成的化合物，其上下兩環(huán)的結構相同且對稱，又可分為中位連接（C₁₀-C₁₀＇）和α位連接（C₁-C₁＇或C₄-C₄＇）等形式。二蒽酮多以苷的形式存在，若催化加氫還原則生成二分子蒽酮，用FeCl₃氧化則生成二分子蒽醌。如中藥大黃、番瀉葉中致瀉的主要成分番瀉苷A、B、C、D等皆為二蒽酮類衍生物。

②二蒽酮類化合物C₁₀-C₁₀＇鍵易于斷裂，生成蒽酮類化合物。大黃中致瀉的主要成分番瀉苷A，就是因其在腸內轉變?yōu)榇簏S酸蒽酮而發(fā)揮作用。

2）二蒽醌類

蒽醌類脫氫縮合或二蒽酮類氧化形成。天然二蒽醌類中兩個蒽醌環(huán)都是相同且對稱的，由于空間位阻的相互排斥，使兩個蒽醌環(huán)呈反向排列，如山扁豆雙醌。

3）去氫二蒽酮類

中位二蒽酮脫去一分子氫被進一步氧化，兩環(huán)之間以雙鍵相連。顏色呈紫紅色。

4）日照蒽酮類

去氫二蒽酮進一步氧化，α與α’位相連組成一六元環(huán)。

5）中位苯駢二蒽酮類

在天然蒽衍生物中具有最高氧化程度，也是天然產物中高度稠合的多元環(huán)系統(tǒng)之一。

2.醌類化合物的理化性質

（1）醌類化合物的性狀、升華性

1性狀

1）醌類中無酚羥基的，則近乎無色。

2）母核引入助色團越多，顏色越深。

3）天然醌類多為有色晶體。

4）苯醌和萘醌多以游離態(tài)存在，蒽醌一般結合成苷存在于植物體中。

2升華性

游離的醌類具有升華性，小分子的苯醌類及萘醌類還具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾。

（2）醌類化合物的溶解度與結構的關系

1游離醌類極性較小，一般溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、苯等有機溶劑，幾乎不溶于水。

2成苷后極性顯著增大，易溶于甲醇、乙醇中，在熱水中也可溶解，但冷水中溶解度較小，幾乎不溶于苯、乙醚、氯仿等極性較小的有機溶劑。

3蒽醌的碳苷在水中的溶解度都很小，難溶于有機溶劑。

（3）蒽醌類化合物的酸性及酸性強弱與結構的關系

1醌類化合物多具有酚羥基，顯酸性，加堿成鹽，加酸析出。

2醌類化合物的酸性規(guī)律：

1）帶羧基的蒽醌類化合物酸性強于不帶羧基的；

2）羥基位于苯醌或萘醌的醌核上則屬插烯酸結構，酸性與帶羧基的蒽醌類衍生物類似；

3）由于α-羥基蒽醌中的-OH與C＝O形成分子內氫鍵，故酸性弱于β-羥基蒽醌衍生物；

4）羥基數(shù)目越多，酸性越強。

5）蒽醌類衍生物酸性強弱的排列順序為：

含COOH>含二個以上β-OH>含一個β-OH>含二個以上α－OH>含一個α－OH。（CO>2β>1β>2α>1α）

6在分離工作中，常采取堿梯度萃取法來分離蒽醌類化合物。用堿性不同的水溶液（5％碳酸氫鈉溶液、5％碳酸鈉溶液、1%氫氧化鈉溶液、5％氫氧化鈉溶液）依次提?。?/span>

1）酸性較強的化合物（含COOH或二個β－OH）被碳酸氫鈉提出；

2）酸性較弱的化合物（含一個β－OH）被碳酸鈉提出；

3）酸性更弱的化合物（含二個或多個α－OH）只能被1％氫氧化鈉提出；

4）酸性最弱的化合物（含一個α－OH）則只能溶于5%氫氧化鈉。

（4）蒽醌類化合物的顯色反應

1Feigl反應：醌類衍生物在堿性條件下加熱與醛類、鄰二硝基苯反應，生成紫色化合物。

2無色亞甲藍顯色試驗：無色亞甲藍乙醇溶液(1mg／ml)專用于檢識苯醌及萘醌。樣品在白色背景下呈現(xiàn)出藍色斑點，可與蒽醌類區(qū)別。

3Borntrager’s反應：在堿性溶液中，羥基醌類顏色改變并加深，多呈橙、紅、紫紅及藍色，如羥基蒽醌類化合物遇堿顯紅至紫紅色,稱之為Borntrager’s反應。蒽酚、蒽酮、二蒽酮類化合物需氧化形成羥基蒽醌后才能呈色，其機理是形成了共軛體系。

4Kesting-Craven反應：　當苯醌及萘醌類化合物的醌環(huán)上有未被取代的位置時，在堿性條件下與含活性次甲基試劑，如乙酰乙酸酯、丙二酸酯反應，呈藍綠色或藍紫色。蒽醌類化合物因不含有未取代的醌環(huán)，故不發(fā)生該反應，可用于與苯醌及萘醌類化合物區(qū)別。

5與金屬離子的反應：　蒽醌類化合物如具有α-酚羥基或鄰二酚羥基，則可與Pb²⁺、Mg²⁺等金屬離子形成絡合物。

1與Pb²⁺形成的絡合物在一定pH條件下能沉淀析出，與Mg²⁺形成的絡合物具有一定的顏色，可用于鑒別。

2如果母核上只有1個α-OH或1個β-OH，或2個-0H不在同環(huán)上，則顯橙黃至橙色；

3如已有1個α-OH，并另有l(wèi)個-0H在鄰位則顯藍至藍紫色，若在間位則顯橙紅至紅色，在對位則顯紫紅至紫色。（琳瑯見紅對子）

（二）醌類化合物

的提取分離及結構鑒定

1.醌類化合物的提取分離

一、提取

一般選用甲醇、乙醇作為提取溶劑。

二、分離

1蒽醌苷類和游離蒽醌衍生物的分離

蒽醌苷類與游離蒽醌衍生物的溶解性不一樣，前者易溶于水，而后者則易溶于有機溶劑如氯仿等，因而常用與水不混溶的有機溶劑萃取或回流提取蒽醌粗提物，可將兩者分開。

2游離蒽醌衍生物的分離

一般采用溶劑分步結晶法、pH梯度萃取法和色譜法。pH梯度萃取法是最常用的手段。柱色譜法常用的吸附劑有硅膠、磷酸氫鈣、聚酰胺，一般不用氧化鋁，以免發(fā)生不可逆的化學吸附。

3蒽醌苷類的分離

蒽醌苷類水溶性較強，需要結合吸附及分配柱色譜進行分離，常用載體有聚酰胺、硅膠及葡聚糖凝膠。

2.醌類化合物的結構測定

（1）蒽醌類化合物的IR光譜特征

一、紅外光譜法（IR）

1蒽醌的羰基頻率飽和直鏈酮型羰基的典型伸縮頻率為l715 cm^-1，由于蒽醌羰基的α、β位存在共軛系統(tǒng)，故未取代蒽醌伸縮頻率為1675cm^-1。當蒽醌環(huán)上有取代基時，羰基的伸縮頻率及吸收強度都改變。一般吸電子基團使頻率變高，波數(shù)增加，供電子基團使頻率變低，波數(shù)減少。

2羥基蒽醌的羥基頻率α-OH因與C=O締合，其吸收頻率移至3150cm^-1以下，多與不飽和C—H的伸縮振動頻率重疊；β-OH振動頻率較α-OH高，在3600～3150cm^-1區(qū)間，若只有l(wèi)個β-OH，則大多數(shù)在3300～3390cm^-1之間有l(wèi)個吸收峰，若在3600～3150cm^-1之間有幾個峰，表明蒽醌母核可能有多個β-OH。

31，8-二羥基蒽醌和1-羥基蒽醌具有2個羰基峰，其中1，8-二羥基蒽醌的2個羰基峰相差大于40cm^-1，1-羥基蒽醌的2個羰基峰相差小于40cm^-1。其他類型的羥基蒽醌均為1個羰基峰。

（2）蒽醌類化合物的MS裂解規(guī)律

質譜法：蒽醌類衍生物的質譜特征是分子離子峰為基峰，游離醌依次脫去兩分子CO，得到M－CO及M－2CO的強峰以及它們的雙電荷峰。

（三）實例

含醌類化合物的常用中藥

1.大黃

1主要化學成分：

1）蒽醌、二蒽酮、芪、苯丁酮、單寧、萘色酮等不同種類的80多種化合物，大體上可分為蒽醌類、多糖類與鞣質類。其中蒽醌類及其衍生物含量為3%～5%。

2）大黃中蒽醌類及其衍生物分為游離型與結合型。

①游離型包括大黃酸、大黃素、土大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、異大黃素、大黃酚、蟲漆酸D等。

②結合型主要包括蒽醌苷和雙蒽酮苷。

③大多數(shù)羥基蒽醌類化合物是以苷的形式存在。

3）《中國藥典》采用紫外分光光度法測定藥材中蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚含量，總量不得少于干燥藥材1.5%。藥材儲藏置于通風干燥處。

（二）主要成分的提取、分離

1.大黃中游離羥基蒽醌成分的提取分離

2.丹參

1主要化學成分

1）脂溶性成分大多為共軛醌、酮類化合物，具有特征的橙黃和橙紅色。如丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等。（紙隱字母）

2）水溶性成分則包括丹參素，丹參酸甲、乙、丙，原兒茶酸，原兒茶醛等。（水元素甲、乙、丙）

3）《中國藥典》采用高效液相色譜法測定藥材中丹參酮ⅡA和丹酚酸B含量，丹參酮ⅡA不得少于0.20%，丹酚酸B不得少于3.0%。藥材儲藏需置于干燥處。

2鑒定方法

1）化學方法：脂溶性成分中的菲醌類化合物,取少量樣品，加濃硫酸2滴，丹參醌Ⅱ顯綠色，隱丹參醌顯棕色，丹參醌Ⅰ顯藍色。（一藍二綠隱衷）

2）還可通過熒光法、薄層色譜法等進行相關化學成分的鑒別。

3生物活性

1）丹參的藥理作用有：減輕心肌、腦缺血再灌注損傷，抑制血小板凝聚和血栓形成，抑制膠原纖維的產生和促進纖維蛋白降解，清除自由基等。

2）主要用于治療心腦血管疾病，如冠心病、高血壓、腦卒中、動脈粥樣硬化等，同時還用于治療肝纖維化、消化性潰瘍、白內障、癌癥、記憶缺失、艾滋病等疾病。

3）近年來開發(fā)出的丹參注射液是以丹參中水溶性成分為主的制劑，丹參滴丸則是以脂溶性丹參酮為主的制劑。如由丹參醌ⅡA制得的丹參醌ⅡA磺酸鈉注射液已用于臨床，用于治療冠心病、心肌梗死。

3.紫草

1主要成分：為萘醌類色素，包括乙酰紫草素、歐紫草素、紫草素、β，β－二甲基丙烯酰紫草素、β，β－二甲基丙烯酰歐紫草素、去氧紫根素等。

2《中國藥典》采用紫外分光光度法測定藥材中羥基萘醌總含量，以左旋紫草素計，不得少于0.80%；采用高效液相色譜法測定藥材中β，β－二甲基丙烯酰阿卡寧（β，β－二甲基丙烯酰歐紫草素）含量，不得少于O.30%。藥材儲藏置于干燥處。

3臨床應用的紫草素為羥基萘醌的混合物，各類成分均系萘醌分子側鏈上羥基與不同酸形成的酯，存在于紫草根中。該類成分具有抗腫瘤、抗炎和抗菌活性，還有抗肝臟氧化損傷和抗受孕作用。另外紫草素作為天然色素已廣泛應用于醫(yī)藥、化妝品和印染工業(yè)中。

4.虎杖

1主要含有蒽醌類化合物，此外還含有二苯乙烯類、黃酮類、水溶性多糖和鞣質等成分。上述蒽醌類成分包括大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚－1－β－D－葡萄糖苷、大黃素－L－β－D－葡萄糖苷、6－羥基蘆薈大黃素、大黃素一8－單甲醚、6－羥基蘆薈大黃素－8－單甲醚等。

2《中國藥典》采用高效液相色譜法測定藥材中大黃素和虎杖苷含量，大黃素不得少于0.60%，虎杖苷不得少于0.15%。 藥材儲藏置干燥處，防霉，防蛀。