注射用培美曲塞二鈉的藥理毒理:

1.藥理

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。

臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。

人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)，此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量呈負相關關系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。

培美曲塞全身給藥后（AUC38.3～316.8μg·hr/ml），中性粒細胞下降至最低點的時間約為8～9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2～7.5天。醫(yī)學/教育網(wǎng)搜集整理。

2.毒理

遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。

生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。

致癌作用：未進行培美曲塞致癌作用的研究。