問題索引：

一、【問題】藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是什么？

二、【問題】造成藥品不良反應(yīng)/事件可能的原因有哪些？

具體解答：

一、【問題】藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是什么？

1.A型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

首劑效應(yīng)：某些藥物在開始應(yīng)用時，由于機(jī)體對藥物的作用尚未適應(yīng)，而引起較強(qiáng)烈的反應(yīng)。例如哌唑嗪等降壓藥首次應(yīng)用治療高血壓可導(dǎo)致血壓驟降。

停藥綜合征：或稱撤藥反應(yīng)。由于藥物較長期應(yīng)用，致使機(jī)體對藥物的作用已經(jīng)適應(yīng)，而一旦停用該藥，就會使機(jī)體處于不適應(yīng)狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。例如長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥，停用后引起原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)，還可能導(dǎo)致病情惡化。停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。

藥物依賴性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥（精神依賴性），一旦停藥會產(chǎn)生嚴(yán)重的戒段癥狀者稱身體依賴性。例如反復(fù)口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥產(chǎn)生精神依賴性和產(chǎn)生身體依賴性。

2.B型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）：藥物作為半抗原或全抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。例如注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。

特異質(zhì)反應(yīng)：因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。例如：①有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；傅娜巳悍卯悷熾滤幬锖蟪霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②有些人紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)；③假膽堿酯酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。

2.C型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

致癌作用：化學(xué)藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%-85%為化學(xué)物質(zhì)所致，有些藥物長期服用后，可導(dǎo)致機(jī)體某些器官、組織及細(xì)胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致癌作用的出現(xiàn)往往有數(shù)年或數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關(guān)。要確定與用藥的因果關(guān)系往往需要進(jìn)行大量、長期的監(jiān)測。例如化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤。

致突變：指引起遺傳物質(zhì)（DNA）的損傷性變化。

致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。例如反應(yīng)停。

二、【問題】造成藥品不良反應(yīng)/事件可能的原因有哪些？

（一）藥物因素

1.藥理作用產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時所用一個作用，其他作用就成了副作用。如阿托品用于解除消化道痙攣時，常引起口干、心悸、尿潴留等副作用。如口服藥中，脂溶性越強(qiáng)的藥物就越容易在消化道內(nèi)吸收，就更容易出現(xiàn)治療效果，也更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。氯喹對黑色素的親和力大，容易在含黑色素的眼組織內(nèi)蓄積，引起視網(wǎng)膜變性。

2.藥物相互作用聯(lián)合用藥過程中由于藥物相互作用帶來的不良反應(yīng)也常有發(fā)生，甚至造成嚴(yán)重后果，如抗焦慮藥地西泮和催眠藥水合氯醛合用可致過度抑制；降低血小板聚集的藥物如阿司匹林與華法林合用可增加出血的傾向；氨基糖苷類與強(qiáng)利尿劑合用導(dǎo)致腎功能損害發(fā)生率增加；他汀類藥物與貝特類藥物合用導(dǎo)致橫紋肌溶解癥。

3.藥物的理化性質(zhì)、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物的作用例如青霉素類分解產(chǎn)生青霉烯酸可導(dǎo)致過敏。

4.藥物賦形劑、溶劑、染色劑等附加劑的影響添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。

5.藥物雜質(zhì)的影響藥物生產(chǎn)過程中，有時不可能把所有的伴隨產(chǎn)物都完全分離出來，有時還需加入一些賦形劑等，有些不良反應(yīng)正是這些物質(zhì)所引起的。如膠囊染料會引起固定性藥物疹，青霉素過敏反應(yīng)是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)所引起的。

（二）機(jī)體因素

1.年齡①嬰幼兒：器官功能發(fā)育尚未健全，藥物代謝慢、腎臟排泄功能差、藥物容易透過血腦屏障；②老年人：器官功能退化、藥物代謝慢、血漿蛋白含量降低，小兒及老年人對中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性高、藥物分布、代謝和排泄快。

2.性別部分藥物反應(yīng)存在性別差異，一般女性比男性多，如保泰松、氯霉

素引起粒細(xì)胞缺乏癥的女性和男性比例為3：1，而氯霉素引起再生障礙性貧血的女性和男性的比例為2：1。

3.遺傳和種族①種族：動物種屬間差異；②人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)（藥物代謝酶）。

4.生理狀態(tài)孕婦用藥時需注意避免使用有致畸作用的藥物、哺乳期婦女用藥需考慮對乳兒的影響。

5.病理狀態(tài)可影響藥效學(xué)如患者靶器官的敏感性發(fā)生改變；可影響藥動學(xué)過程即：①藥物的吸收影響因素包括胃腸疾患、藥物相互作用、首過效應(yīng)等；②藥物的分布影響因素有藥物與血漿蛋白結(jié)合的多少、藥物與組織的結(jié)合等；③藥物的代謝影響因素包括肝臟疾患、肝藥酶誘導(dǎo)、肝藥酶抑制等；④藥物的排泄影響因素如腎臟疾患、藥物相互作用等。

6.食物、營養(yǎng)狀態(tài)現(xiàn)在許多食品、飲料中也有不少添加劑，有的甚至直接把一些藥物加進(jìn)飲料。在家畜、家禽的飼養(yǎng)中，有時為了促進(jìn)生長、改變蛋白質(zhì)與脂肪的比例等目的，也在飼料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺藥等，肉類中殘留的藥物有時也能引起人體的不良反應(yīng)。

（三）給藥方法

1.給藥途徑一般來講靜脈滴注、肌內(nèi)注射相對于口服給藥不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此選擇給藥途徑時，應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則。

2.給藥間隔和時辰給藥間隔和給藥時辰不當(dāng)。如時間依賴性抗菌藥物應(yīng)一日多次給藥。

3.給藥劑量和持續(xù)時間給藥劑量過大或過小，靜脈滴注途徑給藥未按規(guī)定時間使用。

4.配伍和給藥速度藥物配伍不當(dāng)或給藥速度不正確。

5.減藥或停藥激素、降壓藥突然停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象。

（四）其他因素

1.環(huán)境人們的生產(chǎn)、生活環(huán)境中許多物理、化學(xué)因素不但能間接影響人的生理功能，或者直接危害人體，而且可以影響藥物在人體的吸收、代謝和排出，影響藥物代謝酶系統(tǒng)，或者與藥物發(fā)生不良反應(yīng)的相互作用。

2.生活、飲食習(xí)慣①高脂飲食：脂溶性口服藥物；②酒后：消化道血管擴(kuò)張；③長期飲酒：肝功能損害。例如應(yīng)用甲硝唑及部分頭孢菌素類藥物期間飲酒可能引起雙硫侖反應(yīng)。

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