?、毖澹{）

　　第一節(jié)中已談到，在藥物的體內(nèi)過程中，血漿中的藥物（血藥）起了中央樞紐的作用，可視做藥物體內(nèi)變化的一面鏡子，因此有關(guān)藥動學(xué)的資料幾乎均是通過對血藥的研究獲取的。另一方面，絕大多數(shù)藥物在達(dá)到分布平衡后，雖然不是均勻分布，但血藥濃度和靶位藥物濃度成比例，故也和效應(yīng)間存在量效依存關(guān)系?，F(xiàn)已建立了不少藥物的治療血藥濃度范圍及中毒水平的群體資料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的標(biāo)本。以血液為TDM標(biāo)本時，測定血漿或血清中的藥物均可，因?yàn)樗幬锊缓脱獫{纖維蛋白結(jié)合，許多藥物的對比研究也證實(shí)了血漿和血清中的濃度相等。為避免抗凝劑與藥物間可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)及對測定過程的干擾，TDM工作中通常以血清為檢測標(biāo)本。

　　大多數(shù)藥物在血液中都程度不等地和血漿蛋白形成可逆結(jié)合，顯然游離藥物濃度和效應(yīng)間的關(guān)系更密切?；\統(tǒng)地測定包括與蛋白結(jié)合部分和游離部分的總血藥濃度，并不能反映各種原因所致藥物血漿蛋白結(jié)合率改變而產(chǎn)生的游離藥物濃度變化。雖然可通過詳細(xì)的用藥史詢問，檢測血漿蛋白濃度等方法，協(xié)助了解有無影響藥物血漿蛋白結(jié)合的因素存在，從而在評價總血藥濃度時加以考慮，但仍不可靠。盡管直接測定游離血藥濃度操作繁雜，在TDM工作中仍日益主張直接測定游離血藥濃度，特別是血漿蛋白結(jié)合率高的藥物。因?yàn)榇祟愃幬镅獫{蛋白結(jié)合率的輕微改變，將導(dǎo)致游離藥物濃度的明顯變化而顯著影響藥效。但本書及文獻(xiàn)中報(bào)告的有關(guān)藥物的治療濃度范圍、中毒水平，除特別說明的外，仍是指血清（漿）藥物總濃度。

　　血液標(biāo)本通常在外周靜脈采集。為了能正確反映整個體循環(huán)中的藥物濃度，靜脈注射或滴注用藥時，不宜在同一靜脈取血，特別是正滴入藥物期間、注入藥物后短期內(nèi)或有外漏時。此外肌肉注射或皮下用藥后，也應(yīng)盡量避免在注射部位回流靜脈取血。

　　⒉唾液

　　唾液可無損傷地采集，為病人樂意接受。唾液中的藥物除極少數(shù)種類可以主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入外，大多是由血漿中未與蛋白質(zhì)結(jié)合的游離藥物，尤其是高脂溶性的分子態(tài)游離藥物，以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)入。另一方面，與血漿相比，唾液中蛋白量甚少，并且為粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)，因此唾液中的藥物幾乎均以游離態(tài)存在，并和血漿中游離藥物濃度關(guān)系密切，用以反映靶位藥物濃度較總血藥濃度更適合。但是，唾液pH波動在6.2-7.6范圍內(nèi)，平均約6.5.唾液pH的波動將導(dǎo)致與穩(wěn)定的血漿pH間的差值變動，從而改變藥物在兩種體液間產(chǎn)生不穩(wěn)定的解離度和分配比，即唾液藥物濃度與血漿游離藥物濃度比值出現(xiàn)波動。此外，唾液分泌量及成分受機(jī)體功能狀態(tài)影響，若處于高分泌狀態(tài)，將產(chǎn)生大量稀薄唾液，一些擴(kuò)散慢的藥物將難以和血藥達(dá)分布平衡。由于前述pH差異，一般中性或弱酸性藥能較快進(jìn)入唾液，達(dá)到分布平衡；而堿性較強(qiáng)的藥物則相反，往往出現(xiàn)唾液中的藥物濃度較血藥濃度滯后的現(xiàn)象。鑒于以上原因，用唾液作TDM標(biāo)本主要適用于下列情況：

　?、僖阎僖核幬餄舛扰c血漿藥物濃度（總濃度或游離藥物濃度）比值較恒定的藥物；

　?、谠谕僖号c血漿間能較快達(dá)到分布平衡的藥物，多數(shù)弱堿性、中性及在體內(nèi)分布屬單室模型的藥物都屬此；

　　③本身或同時使用的藥物應(yīng)無抑制唾液分泌的M膽堿受體阻斷作用。

　　丙咪嗪等三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪等吩噻嗪類抗精神分裂癥藥、苯海拉明等抗組胺藥及阿托品等胃腸解痙藥，都可抑制唾液分泌，改變唾液中藥物濃度，并且收集唾液困難，所以不能用唾液作TDM標(biāo)本。

　　有關(guān)唾液藥物濃度與藥物效應(yīng)間關(guān)系的資料極少，因此以唾液為標(biāo)本進(jìn)行TDM時，結(jié)果的解釋評價多通過建立唾液與血藥濃度間的關(guān)系，再借助后者資料進(jìn)行。

　　可用唾液作TDM的藥物有對乙酰氨基酚、水楊酸類、苯妥英鈉、苯巴比妥、氨茶堿、甲磺丁脲、鋰鹽等。特別是鋰鹽，雖是以主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入唾液，其唾液濃度可為血漿的2~3倍，但對同一個體，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，其二者間比值相當(dāng)恒定，尤宜采用。

　　唾液標(biāo)本的收集宜在自然分泌狀態(tài)下進(jìn)行?？刹捎米匀煌鲁觯蛴锰刂频呢?fù)壓吸盤采集。咀嚼石蠟塊等機(jī)械刺激可促進(jìn)唾液排出，若以維生素C、檸檬酸等置于舌尖，雖可刺激唾液大量分泌，但因可降低唾液藥物濃度，改變唾液pH及可能干擾測定，不宜使用。唾液采集后，最好立即測定其pH，以便供解釋結(jié)果時參考。若為口服用藥，應(yīng)在口服后充分漱口，并不宜在服藥后短期內(nèi)取樣，以免殘留藥物污染干擾?？谇挥醒装Y時，炎性滲出物可能干擾測定，不宜用唾液作為TDM標(biāo)本。

　?、衬?/strong>

　　尿液也可無損傷收集。尿中的藥物除少數(shù)有機(jī)酸、堿類藥可以在近曲小管被主動分泌入尿外，大多數(shù)藥物（游離部分）都是從腎小球以濾過方式，由血漿進(jìn)入原尿中。隨著尿液生成過程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大多遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出血藥濃度，因此易于測定，這也是其優(yōu)點(diǎn)。

　　從理論上講，以濾過方式從腎小球排泄的藥物，任一時刻的排泄速率等于該藥的腎清除率（Clτ）和該時血漿藥物濃度（嚴(yán)格說應(yīng)為游離藥物濃度）（C）之乘積。一般（>τ）恒定，因此藥物的尿排泄率與血漿藥物濃度成正比。若分時段連續(xù)收集尿液，假設(shè)每時段內(nèi)尿藥平均排泄速率恰等于該時段中點(diǎn)時刻的排泄速率，則根據(jù)該時段平均尿藥濃度（C）及尿量（Vu）和時間（t），可計(jì)算出該時段中點(diǎn)瞬時尿藥排泄速率＝C？VEN-US；mso-fareast-language：ZH-CN；msou/t.如果知道該藥的Cl，便可求得該時段中點(diǎn)時刻的血藥濃度。根據(jù)上述理論和方法，還可求得該藥的消除速率常數(shù)k等有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)（參見有關(guān)藥動學(xué)專著）。但上述假設(shè)與實(shí)際有差異，尿液生成不可能是均勻的，并且未考慮影響腎小管對藥物重吸收的因素，特別是尿液pH改變對其中的藥物解離度的影響所致被動擴(kuò)散重吸收的變化。事實(shí)上，尿液pH隨飲食成分、水電解質(zhì)和酸堿平衡狀態(tài)的改變而變化，可有較唾液pH更大的波動。因此，在TDM的實(shí)際工作中以尿?yàn)闃?biāo)本甚少。但對用作治療泌尿道感染的藥物，及可產(chǎn)生腎小管損害的藥物，檢測尿藥濃度則有其特殊意義。

　?、雌渌w液

　　直接測定腦脊液中的藥物濃度，可排除血-腦屏障對藥物分布的影響，并且腦脊液中蛋白質(zhì)少，對作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，更接近于靶位濃度。但因取樣特別是多次取樣難以實(shí)現(xiàn)，而有關(guān)腦脊液中藥物的藥動學(xué)資料少而不完全，故在TDM工作中不易推廣。因同樣原因，直接測定其它靶位組織或體液藥物濃度，在TDM中也極少應(yīng)用。