中藥青蒿屬菊科植物，青蒿素是青蒿葉中分離的抗 瘧有效成份，具有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯，是我國(guó)首先發(fā)現(xiàn)的新構(gòu)型的抗瘧藥，體內(nèi)代謝活性產(chǎn)物為雙氫青蒿素，抗瘧活性高，毒性小。目前青蒿素類衍生物有：雙 氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯。藥動(dòng)學(xué)研究證實(shí)青蒿素類藥物在體內(nèi)吸收快，分布廣，排泄快。毒理學(xué)證實(shí)其毒副作用輕微，毒性主要靶器官為骨髓，可致 造血抑制；其次是內(nèi)臟，可致胃腸、肝、腎廣泛淤血，嚴(yán)重中毒可出現(xiàn)胃腸粘膜、肝腎實(shí)質(zhì)損傷。急性毒性作用最敏感的變化指標(biāo)是外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少和血清堿 性磷酸酶(A L P)升高，并有明顯的量效關(guān)系。長(zhǎng)期大量用藥主要可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及心肌受損。有研究證實(shí)青蒿素類藥物無明顯的致突變作用。藥理學(xué) 研究證實(shí)青蒿素具有抗瘧、抗血吸蟲、抗孕及抗腫瘤等多方面的作用，目前臨床上主要用于抗瘧治療。青蒿素類藥物抗瘧作用機(jī)制的早期研究觀察到藥物作用于原蟲 的膜系結(jié)構(gòu)，如食物泡、表膜和線粒體、核膜和內(nèi)網(wǎng)質(zhì)等，阻斷瘧原蟲攝取營(yíng)養(yǎng)而導(dǎo)致氨基酸饑餓，同時(shí)迅速形成自噬泡并不斷排出體外，致使瘧原蟲損失大量胞漿 而死。后又發(fā)現(xiàn)血色素中含有二價(jià)鐵能催化分解藥物的過氧基，生成羧化自由基，從而引起生化反應(yīng)而導(dǎo)致瘧原蟲死亡。近年青蒿素類藥物具有選擇性烷化蛋白質(zhì)的 作用已被大量實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，被認(rèn)為是導(dǎo)致蟲體死亡的重要原因。青蒿素類藥物除用于抗瘧外，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。在對(duì)小鼠免疫功能的影響中觀察發(fā)現(xiàn)：青蒿 琥酯對(duì)體液免疫有抑制作

　　用，明顯抑制工一Ⅳ型過敏反應(yīng)，但對(duì)細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)分泌白介素2(IL一2)等。近年來發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物具有明顯的抗腫瘤活性，有望成為抗腫瘤治療的新成員，現(xiàn)將其抗腫瘤作用及其機(jī)理研究綜述如下。

　　1.抗腫瘤作用

　　1991 年我國(guó)學(xué)者報(bào)道了青蒿素衍生物對(duì)白血病P388細(xì)胞、肝癌細(xì)胞SMMC一7721及人胃癌細(xì)胞SGC一7901有選擇性殺傷活性。此后國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)了 青蒿素類藥物對(duì)白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有殺傷作用l8,9J。美國(guó)華盛頓大學(xué)的Lai研究員及Singh副研究員發(fā)現(xiàn)， 青蒿素對(duì)乳腺癌細(xì)胞有明顯殺傷作用。在生命科學(xué)雜志(LS)刊出的一項(xiàng)研究報(bào)告描述青蒿素在16 h內(nèi)幾乎將所有與之接觸的人乳腺癌細(xì)胞殺死。楊小平等 ul2_采用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)青蒿琥酯鈉對(duì)人宮頸癌(HeLa)細(xì)胞、人低分化鱗狀上皮鼻咽癌(CNE2及SUNE-1)細(xì)胞3種人腫瘤細(xì)胞體外有殺傷作用， 半數(shù)抑制濃度(IC5o)分別為42．7μg／mL、101．6 μg／mL、1．29 μg／mL；對(duì)雜種小鼠的3種移植性腫瘤有體內(nèi)抑瘤作用，在每天 50 mg·kg 和100 mg·kg- 的劑量下靜脈給藥對(duì)S-180、肝癌及LII抑瘤率分別為： ％ 一53％、21％-49％及42％ 58％ ，在每天150 mg·kg-1 及300 mg·kg 劑量下灌胃給藥對(duì)uI和裸鼠移植人鼻咽癌(CNE2及SUNE一1)亦有肯定抑瘤作用，抑瘤率 分別為42．4％ ～71．4％ 、25％ ～42％ 及30％ ～50％林芳等研究青蒿素及其衍生物青蒿琥酯對(duì)人乳腺癌MCF一7細(xì)胞增殖的影響并探討 其作用機(jī)制。

　　結(jié)果顯示10μmol／L青蒿素和1 μmol／L青蒿琥酯能明顯改變MCF一7細(xì)胞的細(xì)胞周期，使s期細(xì)胞顯著減少，G0+Gl期 細(xì)胞明顯增加。青蒿素對(duì)MCF一7細(xì)胞增殖僅有微弱抑制作用，但其衍生物青蒿琥酯卻表現(xiàn)出顯著的抑制作用，IC50為0．31μmol／L。 1 μmol／L青蒿琥酯引起MCF一7細(xì)胞的凋亡和直接的細(xì)胞毒作用明顯強(qiáng)于10 μmol／L青蒿素的作用。說明對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制青蒿琥酯比青蒿 素作用強(qiáng)。此外，青蒿琥酯具有放療和化療增敏作用。青蒿琥酯可抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞生長(zhǎng)，ICso為37 t,#mL，在乏氧條件下，ICso為 30~g／mL，青蒿琥酯在10 tc／mL輻射增敏比(SER)為1．32，在30 t,#mL的SER為2．00，而對(duì)照組以第一代放療增敏感劑咪嗦 噠唑(MISO)治療，其SER為1．39，在乏氧條件下，1 mmol／L MISO對(duì)HeLa增殖抑制率與30 t,#mL的青蒿琥酯作用相似，而在 富氧條件下，1 mmol／L MISO對(duì)HeLa增殖抑制率低于30 g／mL青蒿琥酯的殺傷作用，說明青蒿琥酯具有一定的放療增敏作用 。同時(shí)，青蒿 素與傳統(tǒng)化療藥如阿霉素等作用機(jī)制不同，無交叉耐藥，且通過抑制谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶的活性，可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的多藥抗性，在理論上應(yīng)與傳統(tǒng)化療有 協(xié)同增效作用。

　　2.抗腫瘤機(jī)理研究

　　目前大多數(shù)研究認(rèn)為青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用主要是通過誘導(dǎo)凋亡，但其促凋亡機(jī)制尚未完 全明了。雙氫青蒿素對(duì)人乳腺癌MCF7細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用，ICso為0．26 panol／L。流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)，1 panol／L雙氫 青蒿素作用24 h后，MCF7細(xì)胞被阻滯在G0+Gl期，s期細(xì)胞顯著減少。說明雙氫青蒿素抑制MCF7細(xì)胞增殖的機(jī)制之一是將細(xì)胞滯留在G0+Gl期 _l 。但亦有其他研究顯示了不同結(jié)果。周晉等研究了青蒿素對(duì)人白血病細(xì)胞株NB4、K562和原代APL細(xì)胞的影響及可能機(jī)制，結(jié)果顯示青蒿素對(duì) NB4、K562和APL細(xì)胞的增殖明顯抑制，其抗腫瘤機(jī)制有凋亡和脹亡兩種，且細(xì)胞凋亡率隨藥物濃度增高而增加，隨藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。流式細(xì)胞 儀測(cè)定結(jié)果顯示青蒿素將細(xì)胞阻滯在G2+M期。作者認(rèn)為白血病細(xì)胞膜是青蒿素作用的靶點(diǎn) 藝一，青蒿素可使白血病細(xì)胞內(nèi)鈣升高，致白血病細(xì)胞凋亡。青蒿素 同時(shí)通過開放某些細(xì)胞膜上的離： 通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，激活caspase非依賴性細(xì)胞死亡形式，在沒有三磷酸腺苷(ATP)缺乏時(shí)發(fā)生脹亡。董海 鷹等_研究青蒿素對(duì)體外培養(yǎng)的白血病K562細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用及機(jī)制，認(rèn)為青蒿素對(duì)K562細(xì)胞明顯的促凋亡機(jī)制可能與抑制內(nèi)向整流鉀電流有關(guān)，使線粒 體跨膜電位下降，導(dǎo)致促凋亡物質(zhì)的釋放激活，使細(xì)胞凋亡。分析以上研究可知，無論青蒿素類藥物是使腫瘤細(xì)胞滯留在G0+G。期還是在G2+M期，亦無論其 促凋亡機(jī)制如何，誘導(dǎo)調(diào)亡是其發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵。

　　近年來，對(duì)青蒿素所致凋亡的分子機(jī)制也進(jìn)行了探討。王勤等在研究青蒿琥酯對(duì)肝癌細(xì) 胞的誘導(dǎo)凋亡機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和BCL一2基因的表達(dá)，上調(diào)BAX基因表達(dá)，而BCL一2和BAX基因參與調(diào)控誘導(dǎo)癌 細(xì)胞凋亡的P53非依賴性途徑，故認(rèn)為其凋亡的分子機(jī)制是P53非依賴性的。楊小平等的研究也證實(shí)了上述結(jié)論：肝癌細(xì)胞(BEL一7402)經(jīng)青蒿琥酯處 理后可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞(BEL一7402)凋亡，肝癌細(xì)胞中P53、P21蛋白表達(dá)水平無明顯變化，而bc1—2蛋白表達(dá)水平降低．即與P53、P21無 關(guān)，而與凋亡調(diào)節(jié)基因bcl-2下調(diào)有關(guān)。

　　也有研究認(rèn)為其抗腫瘤作用可能與抗瘧機(jī)制相似，需Fe2 的參與。青蒿素類藥物中的過氧基團(tuán) 可通過與亞鐵原子反應(yīng)產(chǎn)生自由基或親電子中間產(chǎn)物，而殺傷腫瘤細(xì)胞。美國(guó)華盛頓大學(xué) 曾提出如下假設(shè)：因?yàn)榘┘?xì)胞需要鐵才能在分裂時(shí)復(fù)制DNA，因此，癌 細(xì)胞含鐵量比普通細(xì)胞高很多。如能大大提高癌細(xì)胞的含鐵量，則癌細(xì)胞可被青蒿素選擇性殺死。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)添加轉(zhuǎn)鐵蛋白能提高雙氫青蒿素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞 ttTB27的殺傷能力，而對(duì)正常人乳腺細(xì)胞TB125沒有明顯的細(xì)胞毒作用。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)外源添加FeC1 350～150μmol·L 可使雙氫青 蒿素對(duì)人乳腺癌MCF7細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率提高約30％ ～50％。這種殺傷作用是否與鐵離子參與青蒿素類藥物的自由基產(chǎn)生過程，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死增多有 關(guān)，值得進(jìn)一步研究。同時(shí)青蒿素具有選擇性烷化蛋白質(zhì)的作用，這可能與青蒿素結(jié)合了癌細(xì)胞內(nèi)特殊的靶蛋白受體，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)。這也可能是其抗 癌的重要機(jī)制之一。

　　綜上所述，青蒿素類藥物用于治療瘧疾已有上千年歷史，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一定的新穎性，具有低毒、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，尤其是其毒 副作用明顯低于傳統(tǒng)化療藥物，而近年來的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了青蒿素類藥物顯著的抗瘤活性。青蒿素類藥物有可能成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗癌新藥，但對(duì)其作用機(jī) 制和抗腫瘤活性作用仍需進(jìn)行深入的研究