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固體分散體的載體材料及應(yīng)用

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  在固體分散體中, 藥物的溶出速度很大程度取決于載體的性質(zhì)與制備工藝。對載體的要求是: 水溶性、生理隋性、無毒;不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng), 不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性; 容易使藥物呈最佳分散狀態(tài); 來源容易, 成本低廉。

  目前, 在固體分散技術(shù)中,最常用的載體有水溶性、難溶性、腸溶性及其它幾部分。

  1.水溶性載體材料

  制備速釋型固體分散體多選用水溶性載體, 常用的有: 聚乙二醇(PEG),聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP), 泊洛沙姆188(pluronic F68),有機酸類、糖類和醇類等。以PEG 為載體的固體分散體多采用熔融法制備, 首先將PEG 加熱融化, 再將藥物溶解于其中, 攪拌均勻后將熔融物快速冷卻即得。

  serajuddin等 用熔融法, 先將PEG在高于熔點2℃左右熔化, 再熔解藥物于其中, 在室溫下將含藥載體溶液灌入硬明膠膠囊使其固化, 在人工胃液中, 該膠囊外殼首先溶解, 內(nèi)容物保持固體狀態(tài), 并依溶蝕原理緩慢溶解。固體表面的藥物溶解后形成油性層,延緩藥物的進一步溶出, 具有緩釋作用, 一般情況下, 藥物的溶出速度主要依PEG分子量變化而改變, 隨著PEG分子量的增大,藥物的溶出速度呈逐漸下降的趨勢 。最近有文獻報道用B-環(huán)糊精(B-CD)衍生物可作為固體分散體的載體, 其中2-羥丙基B-CD (2HP-B-CD)極易溶于水(750g/L), 且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分別用2HP-B-CD 和B-CD 為載體制備了酮咯酸固體分散體制劑, 體外實驗結(jié)果顯示,2HP-B-CD提高酮咯酸釋放度的作用明顯大于B-CD。

  Kirnura等分別以2HP-B-CD 和PVP為載體制備了甲苯磺丁脲固體分散體, 體外結(jié)果顯示, 以2HP-B-CD 為載體制備的固體分散體的釋放明顯快于以PVP為載體的固體分散體, 其體內(nèi)(beagle dogs)實驗與體外實驗相吻合,在吸收速度與降糖作用方面均有明顯提高。Yan等人以熔融法制備了硝苯地平一PEG 600(1:6,w/w) 崮體分散體, 然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)為緩釋骨架材料制備多層片, 外層高粘度HPMC與藥物之比為1:2(w/w); 內(nèi)層低粘度HPMC與藥物之比也為1:2 (w/w), 內(nèi)外層重量之比為7:3,混合后壓制成片。

  該片體外釋放機理為溶蝕與擴散共同作用, 體外釋放同體內(nèi)累積吸收有較好的相關(guān)性(Y =0.8635) ,動物試驗(beagle dogs)結(jié)果顯示: 該片與對照片(Adalat GITS 30)相比較其生物利用度提高2.76倍, 維持治療血藥濃度達24h。Kohri等 用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate,HPMCP)作載體,制備了驅(qū)蟲藥丙硫咪唑(albendazole)的固體分散體,溶出速度明顯加快,用其制備的顆粒劑,給兔口服后, 其生物利用度比其物理混合物大3倍多。

  2.難溶性載體

  難溶性載體是制備緩釋型固體分散體的常用材料, 包括乙基纖維素(EC)和EudragitE、RL、P.S等及脂質(zhì)類材料。EC 固體分散體常采用溶劑蒸發(fā)法制備, 將藥物與EC溶解或分散于乙醇等有機溶劑中, 將溶劑蒸發(fā)除去后干燥即得。Najib等用此法制備了磺胺嘧啶的EC 固體分散體,體外溶出試驗表明, 這種固體分散體中藥物按零級動力學(xué)釋放。Khanfar等報道用EudrgitRs作阻滯劑, 十二烷基硫酸鈉(SLS)作釋藥調(diào)節(jié)劑制備了緩釋吲哚美辛的固體分散體。Chen 等用Eudragit RL作載體, 乙醇溶劑蒸發(fā)法制備米索前列醇緩釋顆粒型固體分散體, 然后用該顆粒壓制成片, 體外實驗顯示其具有明顯的緩釋作用, 同時也較大地提高了米索前列醇的穩(wěn)定性。

  3.腸溶性載體

  腸溶性載體一般選用醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯樹脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等腸溶材料為載體制備了硝苯啶固體分散體。高橋保志等又用噴霧干燥法制備了雙異丙吡胺與幾種腸溶材料的固體分散物, 其中藥物-EC-HPLCP (1:1:2)的固體分散體, 具有較好緩釋效果。劉善奎等 用II號丙烯酸樹脂作載體,加入聚乙二醇(PEG)作致孔劑,制備了鹽酸尼卡地平的腸溶固體分散體, 達到了腸溶緩釋作用,在PH6.8緩沖液中,10h溶出度為48.36% 。

  4.其它:

  Abd-Ei-Baryt蝴等在對酮基布洛芬固體分散體的研究中發(fā)現(xiàn),B-cyclodex-trill, B-CD和乳糖也可作為固體分散體的載體材料,以提高藥物的溶出度。近年來,合成交分子材料卡波姆(Carbomer),因其可在水中迅速溶張而并不溶解,被越來越多地用于生物粘附和緩控釋骨架材料。Ozeki f201等用多種不同交聯(lián)度的卡波姆分別與聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作載體,制備了非那西丁控釋型固體分散體, 結(jié)果表明藥物的釋放與卡波姆的交聯(lián)度有關(guān),即交聯(lián)度愈低緩釋作用愈明顯。據(jù)此可以卡波姆的交聯(lián)度來調(diào)控藥物的釋藥速率。

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