動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（Aneurysm subarachnoid hemorrhage ，aSAH）是一種具有高死亡率的疾病。死亡率約50%，另外有10-20%的患者生活不能自理。其居高不下的死亡率和致殘率主要與發(fā)生遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia ，DCI）有關。雖然經(jīng)過過去30年的努力，進行了大量的臨床研究工作，使SAH的預后逐漸有了改善，死亡率逐漸降低。但遲發(fā)性腦缺血（DCI）仍然是一個主要的死亡原因。

　　一、蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血的臨床和研究現(xiàn)狀

　　SAH往往發(fā)病年齡較輕并且其預后較差，常常在發(fā)病后喪失勞動力甚至死亡，大約70%的死亡或需要支持生命的患者是由于發(fā)生了DCI，約占所有預后不良患者的三分之一。如何預防和降低DCI的發(fā)生及改善DCI的預后將與改善SAH的預后密切相關。 DCI最常見發(fā)生在出血后的第4至10天，在SAH和DCI發(fā)病的時間間隔期給我們提供了預防治療DCI的機會，這與在發(fā)病后只能給予神經(jīng)保護劑的栓塞引起的缺血性腦中風發(fā)作比較，DCI具有較大的優(yōu)勢。

　　最近幾年，動脈瘤破裂的診斷和治療已經(jīng)取得了較大的進展，改善了住院患者的生存率。例如： 磁共振成像技術和計算機CT血管造影的無創(chuàng)成像技術對檢測腦血管動脈瘤越來越靈敏。由于動脈瘤再出血有非常高的死亡率，大多數(shù)醫(yī)院目前的做法是早期將動脈瘤切除，這是符合關于動脈瘤手術時機的大型臨床試驗的結果。血管內(nèi)介入技術也迅速發(fā)展，通過對被認為可能有不良手術風險的動脈瘤患者的早期介入治療而廣為患者接受。 盡管取得了這些進展，患者仍然存在相當大的動脈瘤介入手術后的神經(jīng)系統(tǒng)和醫(yī)療并發(fā)癥的風險，尤其是DCI引起的亞急性神經(jīng)功能惡化仍然是最憂心的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。 傳統(tǒng)上，大家認為DCI主要是由于近端腦血管的血管痙攣和管腔狹窄，因為約三分之二患者常規(guī)血管造影存在管腔狹窄。盡管平滑肌收縮在管腔狹窄中起了重要作用，但臨床前期和臨床研究均表明患者存在血管形態(tài)學變化，包括平滑肌和血管內(nèi)皮細胞增殖導致血管管腔變窄，因此，僅僅解除血管痙攣也許不是最合適的方法。由于血管管腔變窄，可在血管造影時表現(xiàn)出影像學改變，讓我們直覺到似乎血管痙攣是DCI的原因。但是，只有一部分的血管造影顯示血管痙攣的患者發(fā)生了DCI的臨床癥狀，而對這些病人，并不能將所有的臨床癥狀都歸因于相應的血管分布。同樣，盡管高達一半的DCI患者會發(fā)生腦梗死，但梗塞區(qū)域往往不是痙攣血管的管轄區(qū)域，并可能皮層和皮層下梗塞，而不是大血管性中風，此外，并非所有出現(xiàn)臨床癥狀的患者都有血管造影腦血管痙攣證據(jù)；這也許是由于責任血管較小而沒有充分顯像。因此，雖然血管痙攣肯定是與梗塞和不良預后相關，但不能解釋全部；由此可提出一個觀點，既對于引起DCI的原因，彌漫性微血管疾病比近端血管痙攣有更多的依據(jù)。

　　DCI已引起越來越多的關注，機制之一是皮層擴散性抑制（Cortical spreading depression CSD）。CSD是指大量神經(jīng)元去極化的集體波，在CSD中的正常生理血管反應是血管擴張和充血.但在腦損傷、SAH，可觀察到一種矛盾的血管收縮[3].這個過程，稱為皮層擴散性缺血（Cortical spreading ischemia， CSI），被認為是神經(jīng)元和與之有相互作用的腦血流的星形膠質(zhì)細胞的逆耦合的結果.有實驗表明，內(nèi)皮素1，在SAH后升高，是一種強力的CSD49誘導劑并減少Na / K ATP酶活性[6].在NO下降的情況下，如存在氧合血紅蛋白，正常的生理性血管擴張即轉換為血管收縮，這可能加重腦的易損區(qū)域的繼發(fā)性神經(jīng)損傷。最近的臨床觀察證實在SAH患者腦電圖和腦灌注監(jiān)測中CSI的發(fā)作[7].在許多情況下，觀察到的去極化和灌注的變化均與臨床 DCI的惡化特征有關。另一研究結果表明，由于內(nèi)皮功能障礙和ADAMTS13活性減少，微血栓形成在DCI的發(fā)病機制中起著重要作用[8].因此，解除血管痙攣未必是最合適的方法。

　　二、遲發(fā)性腦缺血的監(jiān)測

　　用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）監(jiān)測SAH后的腦血管痙攣，分析了441例aSAH患者在出血14天內(nèi)的1877次經(jīng)顱多普勒超聲檢查。記錄DCI發(fā)病前所有血管的最高平均血流速度（mBFV），結果發(fā)現(xiàn)： 21%的患者（92例）發(fā)生DCI.而DCI的預測值在SAH后第8天具有最大的敏感性[9].為了確定SAH后腦血管反應性（cerebrovascular reactivity ，CVR）的預測因素和CVR在DCI中的預測價值，對34例SAH病人進行二氧化碳刺激后大腦中動脈平均血流速度變化的測量。觀察DCI的發(fā)生。結果提示進行性CVR失常存在 DCI的高風險，而持續(xù)正常的CVR提示DCI風險較低.

　　使用計算機多功能監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測SAH病人繼發(fā)性損害的發(fā)生和研究繼發(fā)性損害對臨床和機能的影響。98個病人（67個女性，平均年齡57.8歲）符合納入標準。在單因素分析，ICP≥20～25，CPP≤60～55增加了臨床惡化的風險，而CPP＞100，收縮壓＞180則降低臨床惡化的危險。在多因素logistic回歸分析中，ICP≥25，CPP＞100是臨床惡化的獨立危險因子。提示升高的ICP對治療沒有反應可預測臨床惡化，而高CPP可降低臨床惡化的危險。在SAH患者，不減低自主的高CPP也許對病人有益.

　　研究提示根據(jù)時間，年齡，腦地形不同腦地形存在非均質(zhì)性。在watershe-zone低灌注可能是更嚴重缺血事件的一個早期前兆。用灌注加權計算機斷層掃描（perfusion-weighted CT）對這樣的腦敏感區(qū)域進行監(jiān)測可能提供了SAH的血流動力學影響和腦血管痙攣的早期預警信號.

　　繼發(fā)性缺血對SAH患者的預后產(chǎn)生不利影響。星形膠質(zhì)細胞缺血時很容易受激發(fā)釋放膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein ，GFAP）。在這項研究中，Axel Petzold等隨訪9個SAH患者因繼發(fā)性腦積水接受了腦室外引流。每天收集腦脊液共14天。結果發(fā)現(xiàn)，術后腦脊液GFAP的水平升高。第1天最高，第3天下降，10天后約1 ng/mL.在非幸存者，血管痙攣高風險期繼發(fā)性GFAP水平上升較明顯。提示，腦脊液中GFAP的水平對SAH預后的預測價值.

　　抽搐發(fā)作被公認為SAH的后遺癥。多個研究報告報道在出血后初期抽搐發(fā)生率為4%-9%.幾項研究使用連續(xù)腦電圖監(jiān)測，表明這種臨床癲癇發(fā)生率低于SAH后腦電圖的癲癇發(fā)作，尤其是在昏迷病人。SAH后癲癇發(fā)作可能加重腦繼發(fā)性損傷，病人不管有無臨床抽搐均與不良結果有關。

　　三、遲發(fā)性腦缺血的治療進展

　　四、Westermaier T等用一項隨機對照的臨床研究探討靜脈注射硫酸鎂預防性治療aSAH的腦血管痙攣： 110例患者隨機接受靜脈注射硫酸鎂，或作為對照組。通過分析計算機斷層掃描序列、經(jīng)顱多普勒超聲與數(shù)字減影血管造影檢測血管痙攣對DCI性腦梗塞（主要終點）進行了評估，用連續(xù)詳細的神經(jīng)學檢查確定DCI性神經(jīng)功能缺損，術后6個月的臨床療效評估采用格拉斯哥預后評分。結果提示鎂治療的患者DCI發(fā)生率顯著降低；DCI性神經(jīng)功能缺損無明顯減少；及經(jīng)顱多普勒超聲提示鎂治療組血管痙攣明顯降低。數(shù)據(jù)表明，高劑量靜脈注射鎂可減少血管痙攣，增加aSAH后對低灌注缺血的耐受性.

　　他汀類藥物可改善SAH后患者14天的功能，降低DCI發(fā)病率以及提高經(jīng)顱多普勒平均流速。提示他汀類藥物在SAH的潛在治療價值.他汀類藥物通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和超氧化物產(chǎn)生和上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶和氮氧化酶的產(chǎn)生，起防止或減少aSAH后腦血管痙攣的作用.

　　如前所述，血小板活性增加已成為DCI的可能原因。對50例動脈瘤破裂早期手術的病人用阿司匹林與安慰劑進行對照試驗，結果顯示阿司匹林治療的患者無出血增加的風險并且阿司匹林治療更有益.

　　更全面的理解DCI的機制直接對治療和臨床研究有指導意義。例如，除了針對血管痙攣的血管活性藥物治療，新的治療策略目標為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能修復可能也有希望。最近報告表明，使用左乙拉西坦——一種抗驚厥藥物，靶點為突觸前神經(jīng)元囊泡蛋白質(zhì)，可減少血管痙攣和組織的病理損傷和改善SAH小鼠模型的功能[22].同樣，一種來自載脂蛋白E的治療蛋白肽，它可以調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞活性，減少谷氨酸興奮性.

　　除了提出新的治療靶點，對DCI的病理生理學認識的提高也影響高危病人的術后治療策略。已證實監(jiān)測腦實質(zhì)血氧飽和度，了解實時治療效果，維持血流動力學和氧合具有有利作用。在實驗模型，高氧可減少頸動脈竇神經(jīng)抑制（carotid sinus denervation，CSD）。最近的臨床研究表明，頸動脈竇神經(jīng)叢抑制與局部腦組織低氧有關[24].這表明監(jiān)測和通過控制血流動力學和呼吸機的管理達到理想的組織氧分壓的重要性。同樣，雖然SAH后一直伴有高血糖患者預后較差[25]，最近前瞻性試驗提示高血糖可能在實際上減輕CSD，并且過度控制血糖增加了低血糖對腦組織損傷事件的風險.

　　aSAH后經(jīng)典的治療藥物是尼莫地平，一種二氫吡啶型鈣通道阻滯劑。尼莫地平使用的理由是為了減少鈣離子內(nèi)流阻斷血管平滑肌痙攣。盡管能改善預后，但對血管造影顯示的血管痙攣的作用效果不是很清楚。因此，其作用機制仍存在爭議，有學者認為部分作用可能是由于直接的神經(jīng)保護作用。而尼卡地平，一個作用機制相似的鈣通道阻滯劑，能明顯改善血管造影顯示的血管痙攣，但并沒有表現(xiàn)改善功能因此，雖然尼莫地平仍是唯一的改善預后的藥物，尼莫地平及任何其他鈣通道阻滯劑均不能提供證據(jù)表明在X線血管痙攣改善與功能改善之間有關聯(lián)。由于在X線片上能暫時改善血管痙攣，許多研究機構嘗試在動脈內(nèi)使用尼卡地平及其他平滑肌松弛劑，但沒有證據(jù)證明這一策略能改善長期預后。最近，有針對內(nèi)皮素的治療試驗，內(nèi)皮素被認為在 血管痙攣中起了重要作用，已有研究提示clazosentan，一種內(nèi)皮素受體A拮抗劑，可減少血管痙攣，一個大的IIb期研究證實clazosentan以劑量依賴的方式改善血管痙攣。但再次提示盡管有此造影上血管痙攣的改善，卻沒有相應的功能改善.因此，經(jīng)血管造影明確的近端血管變化與功能改善之間存在背離。