轉移性乳腺癌（MBC）的治療具有高度的挑戰(zhàn)性和復雜性，由于大部分患者已喪失局部治療的機會，藥物是其基本的治療選擇。近20年來，隨著乳腺癌生物學特性和分子標志物研究的深入，醫(yī)學界越來越深刻地認識到MBC具有高度的異質性，激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性以及三陰性乳腺癌（HR和HER2均為陰性）的治療策略具有很大差異。另一方面，隨著抗腫瘤藥物及組合方案的增多，MBC的各線治療有了更多選擇。正確理解MBC的生物學特性，才能合理運用日益豐富的藥物進行治療。

　　MBC的治療目標是在有效預防治療相關性并發(fā)癥的基礎上，延緩疾病進展、復發(fā)并延長生存期，同時實現(xiàn)腫瘤癥狀的緩解和生活質量的改善。目前的MBC治療框架是：HER2陽性的患者應考慮靶向治療（曲妥珠單抗、拉帕替尼等）；對于占MBC大多數(shù)的HER2陰性患者，其中無內臟受累的HR陽性者可首選內分泌治療；而有內臟受累的HR陽性者和三陰性乳腺癌均應首選化療，在此著重對化療進行討論。

　　一線治療：紫杉類仍是基礎靶向方案獲益有別

　　MBC的一線化療包括單藥與聯(lián)合方案治療。單藥方案中應用最廣泛的是紫杉類藥物；2002年以來的多項臨床研究證實，在紫杉類基礎上聯(lián)用某些化療藥物（如卡培他濱、吉西他濱等）后可進一步延長生存期。除少數(shù)方案外，目前MBC一線化療的大部分方案以紫杉類藥物為基礎，未來的靶向治療研究也大多在含紫杉類方案基礎上進行，體現(xiàn)了紫杉類在MBC的一線化療中毋庸置疑的基石地位?，F(xiàn)階段含紫杉類方案治療MBC的緩解率（RR）約為50%，紫杉類單藥的無進展生存（PFS）和總體生存（OS）分別在6個月和1年左右，聯(lián)合方案的PFS和OS則分別提高至1年和2年。

　　近年來，幾項臨床研究證實，MBC患者在紫杉類藥物基礎上加用抗血管生成藥物貝伐單抗可進一步改善療效。ECOG2100研究中，紫杉醇（泰素）聯(lián)合貝伐單抗后，治療MBC的客觀緩解率（ORR）可從13%顯著提高至29.9%（P<0.0001），PFS從6.11個月顯著延長至11.4個月（P<0.0001）。而在2008年公布結果的AVADO研究中，多西他賽聯(lián)合不同劑量的貝伐單抗后，PFS的改善不到1個月（8.0對8.8或8.7個月），ORR的提高幅度也有限。上述兩項研究的結果顯示出不同紫杉類藥物聯(lián)合貝伐單抗后，獲益的幅度有較大差異，提示紫杉醇（而非多西他賽）聯(lián)合貝伐單抗可能帶來更大的生存獲益。

　　伊沙匹?。狠飙h(huán)/紫杉類耐藥患者的新選擇

　　蒽環(huán)類和紫杉類藥物在早期乳腺癌（EBC）輔助或新輔助化療中的應用正越來越廣泛，故復發(fā)患者多已對上述兩類藥物耐藥。目前此類患者的治療選擇有限，臨床上迫切需要更強效的治療藥物。

　　近年來進入臨床的埃博霉素類抗腫瘤藥伊沙匹隆為蒽環(huán)/紫杉類耐藥的MBC患者提供了新的選擇。該藥的作用機制與紫杉類相似，可促進微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使腫瘤細胞阻滯于G2/M期繼而發(fā)生凋亡。伊沙匹隆的分子結構和微管蛋白結合位點與紫杉類完全不同，該藥治療βⅢ微管蛋白過表達的紫杉類耐藥性乳腺癌仍有效，并且不易被三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白（ABCTransporter）轉運出腫瘤細胞外。因此，伊沙匹隆對多種機制的蒽環(huán)/紫杉類耐藥易感性均較低，對于經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類治療后復發(fā)的MBC仍有顯著的抗腫瘤作用。

　?、笃陔S機對照臨床研究CA163046和CA163048顯示，已發(fā)生蒽環(huán)/紫杉類耐藥或復治的MBC患者使用伊沙匹隆+卡培他濱治療，PFS和ORR均可較卡培他濱單藥治療顯著改善，證實了伊沙匹隆可改善蒽環(huán)/紫杉類耐藥或復治MBC的療效。基于上述研究數(shù)據(jù)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2007年批準伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱用于蒽環(huán)/紫杉類耐藥MBC的治療。

　　以蒽環(huán)/紫杉類進行輔助或新輔助化療后在12個月內復發(fā)的患者一線治療選擇有限，且大多對蒽環(huán)和紫杉類藥物耐藥，因此這部分患者對于新的治療選擇有迫切的需求。在2008年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上報告的一篇集合分析匯總了CA163046和CA163048研究的數(shù)據(jù)后顯示，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱一線治療蒽環(huán)/紫杉類輔助或新輔助化療后快速復發(fā)（≤1年）患者，療效明顯優(yōu)于卡培他濱單藥，為此類耐藥患者提供了更為有效的治療選擇。

　　與同為微管穩(wěn)定劑的紫杉類相似，伊沙匹隆同樣有外周神經(jīng)病變的不良反應。2008年SABCS上，一項回顧性分析匯總了三項使用伊沙匹隆治療MBC的臨床研究數(shù)據(jù)，顯示伊沙匹隆單藥和聯(lián)合方案發(fā)生3～4度外周神經(jīng)病變的比例分別為14%和20%左右，且主要為感覺神經(jīng)病變，多為累計性，其恢復率（恢復到基線和1度病變）為76%～89%，中位恢復時間為5～6周，提示伊沙匹隆中重度外周神經(jīng)病變的發(fā)生率較低，持續(xù)時間短，并大多能得到緩解或消退。

　　三陰性乳腺癌：伊沙匹隆展現(xiàn)光明前景

　　三陰性乳腺癌具有較高的侵襲性且預后較差，病理表現(xiàn)主要為侵潤性導管癌。此類乳腺癌尚無標準療法，目前的治療仍以化療為主。2008年SABCS上，一項回顧性分析匯總了CA163046和CA163048研究中超過400例三陰性乳腺癌的治療數(shù)據(jù)，顯示伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療此類MBC的PFS和ORR顯著優(yōu)于卡培他濱單藥組。安全性方面，在三陰性乳腺癌與上述兩項研究的患者總體中，伊沙匹隆聯(lián)合治療的各類不良反應發(fā)生率相仿。因此，伊沙匹隆有望成為三陰性乳腺癌的更佳化療選擇。

　　總結

　　aMBC一線化療以紫杉類為基礎，聯(lián)合抗血管生成靶向治療可進一步提高療效。

　　b與聯(lián)合多西他賽相比，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療MBC帶來的生存優(yōu)勢可能更大。

　　c伊沙匹隆治療蒽環(huán)/紫杉類耐藥的經(jīng)治患者可顯著改善療效，其外周神經(jīng)病變不良反應程度較輕且持續(xù)時間短、易緩解。

　　d伊沙匹隆聯(lián)合方案一線治療蒽環(huán)/紫杉類輔助化療后快速復發(fā)患者及三陰性MBC均有較好療效。