肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小動(dòng)脈病變，肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性升高而肺靜脈壓力正常為主要特征，最終可導(dǎo)致右心衰竭的一類(lèi)惡性心血管疾病。根據(jù)我國(guó)特發(fā)性和家族性肺動(dòng)脈高壓注冊(cè)登記資料，接受傳統(tǒng)治療患者1年生存率僅為68%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于法國(guó)2006年的結(jié)果。法國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者生存率改善主要?dú)w功于近10年來(lái)靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用。

　　一、肺動(dòng)脈高壓的概念及分類(lèi)

　　肺動(dòng)脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類(lèi)中的第一大類(lèi)，包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、家族性肺動(dòng)脈高壓、相關(guān)因素所致肺動(dòng)脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)管瘤共5個(gè)亞類(lèi)。

　　從血流動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，是指海平面水平，右心導(dǎo)管測(cè)得肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）＞25mmHg（靜息下），或＞30mmHg（運(yùn)動(dòng)時(shí)），同時(shí)心排血量減少或正常和肺毛細(xì)血管嵌壓≤15mmHg.

　　從病理學(xué)角度分析，則是由于各種原因引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，包括離子通道的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮，增殖，凋亡減弱等一系列血管重構(gòu)過(guò)程，引起肺血管閉塞，血管阻力增加。

　　二、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制

　　1.前列環(huán)素信號(hào)傳導(dǎo)通路：前列環(huán)素（PG12）是由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。前列環(huán)素通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)CAMP含量誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞松弛和增殖，而肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)的前列環(huán)素合酶活性降低，前列環(huán)素水平下降，導(dǎo)致血管舒張和抗增生作用相對(duì)不足，而血管收縮物質(zhì)如血栓素水平卻增加。

　　2.內(nèi)皮素- 1 （ET-1）信號(hào)傳導(dǎo)通路：內(nèi)皮素是一種21-氨基酸肽，由內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶催化大內(nèi)皮素而產(chǎn)生，具有強(qiáng)大的促血管收縮和強(qiáng)力促有絲分裂作用。研究已經(jīng)證實(shí)，肺動(dòng)脈高壓患者肺組織內(nèi)和血漿中內(nèi)皮素水平明顯增加，肺血管清除ET-1能力下降。內(nèi)皮素主要通過(guò)血管平滑肌細(xì)胞的ETA 受體和血管平滑肌細(xì)胞與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的ETB受體發(fā)揮作用。ETA和ETB受體共同介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生，ETA受體介導(dǎo)血管收縮，ETB受體主要通過(guò)內(nèi)皮素- 1的清除使血管擴(kuò)張或收縮。血漿內(nèi)皮素- 1水平與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。

　　3.一氧化氮（NO）信號(hào)傳導(dǎo)通路：No主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通過(guò)復(fù)雜的途徑，作用于血管平滑肌細(xì)胞的cGMP使血管擴(kuò)張。cGMP通過(guò)cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制劑可抑制cGMP激酶，從而增強(qiáng)NO擴(kuò)張肺血管的作用。肺動(dòng)脈高壓病人NO合成酶表達(dá)下降，促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞增殖。

　　三、靶向治療

　　近年來(lái)針對(duì)以上的肺動(dòng)脈高壓多種發(fā)病機(jī)制及其不同環(huán)節(jié)已開(kāi)發(fā)出或正在研制某些針對(duì)性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，極大豐富了肺動(dòng)脈高壓藥物治療手段。

　　1.基線(xiàn)治療靶點(diǎn)

　?。╨）改變生活方式

　　肺動(dòng)脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點(diǎn)，積極開(kāi)展患者教育，告知患者不要長(zhǎng)期臥床，鼓勵(lì)適當(dāng)活動(dòng)。避免過(guò)重體力活動(dòng)或去高原旅行（海拔高于1500m），乘飛機(jī)需補(bǔ)充氧氣，限鈉飲食（＜2400mg/日），提高機(jī)體免疫力，盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動(dòng)脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類(lèi)與西地那非。避免妊娠、分娩和強(qiáng)體力勞動(dòng)，雌激素避孕藥可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)。肺動(dòng)脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)／利益比。

　?。?）傳統(tǒng)治療

　　根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，減輕右心衰竭。應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)密切觀(guān)察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹(jǐn)慎。

　　低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動(dòng)脈壓力，慢性低氧血癥患者（Pa02＜60mmHg）應(yīng)長(zhǎng)程氧療，使動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)90％以上。

　　地高辛可改善肺動(dòng)脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時(shí)右心排血量約10％，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應(yīng)用于心臟擴(kuò)大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動(dòng)的患者。

　　特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者給予華法林治療后可延長(zhǎng)生存時(shí)間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動(dòng)脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見(jiàn)尚不一致，結(jié)締組織病或門(mén)脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無(wú)禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。

　　2.鈣通道阻滯劑

　　約10%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)為長(zhǎng)期陽(yáng)性，因而對(duì)鈣通道阻滯劑敏感。對(duì)鈣通道阻滯劑長(zhǎng)期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會(huì)明顯下降。所以需要強(qiáng)調(diào)，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒(méi)有益處，還可能導(dǎo)致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗(yàn)基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過(guò)程中須密切觀(guān)察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類(lèi)藥物，基礎(chǔ)心率慢（＜60bpm）的患者考慮二氫吡啶類(lèi)藥物。

　　不良反應(yīng)：

　?、?通氣／灌注失調(diào)加重，增加肺內(nèi)分流，動(dòng)脈血氧分壓下降；

　?、?矛盾性肺動(dòng)脈壓升高；

　?、?誘發(fā)心力衰竭或肺水腫；

　?、茆?。

　　因此，重癥肺動(dòng)脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時(shí)應(yīng)住院觀(guān)察，通常從小劑量開(kāi)始，并需密切觀(guān)察用藥反應(yīng)，特別是用藥早期和增加劑量時(shí)。

　　3.新型靶向藥物

　?。?）內(nèi)皮素受體拮抗劑

　　內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過(guò)渡增生引起肺動(dòng)脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。

　　波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合，從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動(dòng)力學(xué)，并延長(zhǎng)生存時(shí)間。適用于WHO功能分級(jí)II_IV級(jí)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的治療。

　　由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng)，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀(guān)察；3- 5倍之間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后可考慮再次用藥，達(dá)8倍以上時(shí)，需要停止使用，不再考慮重新用藥。

　　目前在歐洲和美國(guó)已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者安全有效，長(zhǎng)期療效有對(duì)于進(jìn)一步研究。

　?。?）前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類(lèi)似物

　　最早上市的肺動(dòng)脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內(nèi)源性前列環(huán)素（epoprostenol），至今為止仍然是心功能IV級(jí)患者首選治療方法，但是我國(guó)目前沒(méi)有上市。另外，此藥價(jià)格昂貴，使用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多。

　　吸入伊洛前列素（llalprost）與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類(lèi)似，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較短。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括AIR研究證實(shí)，伊洛前列素可以安全有效的治療中重度肺動(dòng)脈高壓，短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min 步行距離，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生存時(shí)間。2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級(jí)III-IV級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國(guó)上市。由于肺泡內(nèi)小動(dòng)脈與終末細(xì)支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動(dòng)脈、微動(dòng)脈平滑肌和毛細(xì)血管前括約肌優(yōu)先擴(kuò)張，避免首過(guò)效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。

　　伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異，具體需要急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。長(zhǎng)期應(yīng)用該藥，可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差，一般不使用此類(lèi)藥物。吸入伊洛前列素的常見(jiàn)不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血，個(gè)別可引起發(fā)熱。另外在國(guó)外已經(jīng)被批準(zhǔn)上市前列環(huán)素類(lèi)藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長(zhǎng)期療效比較獲得國(guó)外醫(yī)生的認(rèn)可。醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　?。?）磷酸二酯酶抑制劑

　　肺動(dòng)脈高壓患者肺動(dòng)脈內(nèi)皮受損，NO合成下降，補(bǔ)充N(xiāo)O是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國(guó)內(nèi)暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

　　NO可直接激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（cGMP），而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開(kāi)放，抑制鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴(lài)于能夠增加并維持血管平滑肌細(xì)胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴(lài)磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。同時(shí)PDE-5在肺血管平滑肌中高表達(dá)是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺動(dòng)脈高壓的的分子基礎(chǔ)。

　　目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非 （Sildenafi1）和伐地那非等藥物，其中西地那非在國(guó)外已經(jīng)增加肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)癥，是一強(qiáng)力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。

　　新型PDE-5抑制劑伐地那非在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價(jià)格較西地那非更為低廉，但國(guó)際上對(duì)其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益；國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，初步結(jié)果顯示安全有效。長(zhǎng)期結(jié)果有待于進(jìn)一步研究。

　?。?）聯(lián)合治療

　　根據(jù)已闡明的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制，聯(lián)合應(yīng)用針對(duì)不同治療靶點(diǎn)的藥物，將成為肺動(dòng)脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長(zhǎng)其它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專(zhuān)家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長(zhǎng)期治療。對(duì)于急性右心衰竭和嚴(yán)重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個(gè)方案不適合長(zhǎng)期應(yīng)用。

　　4.其它新型靶向治療方法

　?。╨）基因治療

　　McMurtry等研究發(fā)現(xiàn)，6例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者肺動(dòng)脈survivin基因過(guò)度表達(dá)，吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠進(jìn)行基因治療，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺動(dòng)脈中膜肥厚。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，抑制surivivin可誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺動(dòng)脈高壓患者中survivin的不適當(dāng)表達(dá)將成為靶向治療肺動(dòng)脈高壓的的新策略。

　?。?）血管活性腸肽（Vasoactive intestinalpeptide，VIP）

　　VIP最初是起神經(jīng)遞質(zhì)作用的神經(jīng)肽，現(xiàn)在認(rèn)為它是有效的體肺循環(huán)血管擴(kuò)張劑。Petkov等研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏，這種激素的替代治療可實(shí)質(zhì)性的改善病人血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和預(yù)后參數(shù)而沒(méi)有不良反應(yīng)。在研究的8例病人中，VIP能夠降低肺動(dòng)脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的一種新型藥物。

　?。?）PDE-lc抑制劑

　　在肺組織內(nèi)主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5.而PDE-1主要在大腦和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。Schermuly等研究發(fā)現(xiàn)，PDE-lc在缺氧型肺動(dòng)脈高壓醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理大鼠肺動(dòng)脈中的表達(dá)上調(diào)，與肺血管阻力增加相關(guān)聯(lián)，PDE-lc抑制劑可抑制肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而為治療肺動(dòng)脈高壓提供了新的靶點(diǎn)。

　?。?）抗癌藥物

　　在20%-80%的肺血管疾病患者中可出現(xiàn)由內(nèi)皮細(xì)胞增殖構(gòu)成的叢樣病變，研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中77％的叢樣病變是單克隆的，被特征化為“微小腫瘤”，IPAH病人中內(nèi)皮細(xì)胞單克隆增生，揭示新生物的形成可能與IPAH的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，因此抗腫瘤藥物，比如TK抑制劑等都成為肺動(dòng)脈高壓靶向治療研究的熱點(diǎn)。

　　四、展望

　　肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展，可以幫助我們發(fā)現(xiàn)更多的肺動(dòng)脈高壓治療靶點(diǎn)，從而有機(jī)會(huì)制定更有效的靶向治療方案。因此，積極開(kāi)展相關(guān)基礎(chǔ)病理研究是戰(zhàn)勝肺動(dòng)脈高壓的根本。