新生兒溶血癥（hemolytic direare of newborn），隨著我國新生兒免疫學的進步，已經(jīng)完全改變了過去認為罕見的看法。大型婦嬰保健院和兒科新生兒病房幾乎每月甚至每周會檢出本病，過去未認識本病病因時，曾稱其為“胎兒全身性水腫”、“胎兒有核紅細胞增多癥”、“先天性新生兒重癥黃疸”、“新生兒溶血癥”等?，F(xiàn)在明確了解其發(fā)病機制，因不是癥狀，故已統(tǒng)一命名為“新生兒溶血病”

　　本病主要是母嬰間血型不合而產(chǎn)生同族血型免疫反應的遺傳性疾病。胎兒由父母新方面遺傳來的顯性抗原恰為母親所缺少，此抗原侵入母體，產(chǎn)生免疫抗體，通過胎盤絨毛膜進入胎兒血循環(huán)與胎兒紅細胞凝集、使之破壞而出現(xiàn)溶血，引起貧血、水腫、肝脾腫大和生后短時間內(nèi)出現(xiàn)進行性重度黃疸，甚至發(fā)生膽紅素腦病。

　　目前已發(fā)現(xiàn)人類有26個血型系統(tǒng)、400多個血型。每個血型系統(tǒng)在遺傳上都是獨立的，并按孟德爾法則遺傳。引起新生兒溶血病以的ABO系統(tǒng)為最多，次為Rh系統(tǒng)，其他如MN、Kell、Duffy系統(tǒng)等血型不合引起的本病較少見。

　　ABO血型不合多數(shù)發(fā)病于男方A或B或AB、女方O型，前者顯性成為抗原，后者隱性無抗原；少數(shù)發(fā)病于女方A或B型的雜合子，由男方血型中的顯性抗原進入缺少該顯性抗原的雜合子女孩與O基因的卵子結(jié)合，同樣可以發(fā)病。至于以后幾胎的發(fā)病與否、取決于男方的該基因?qū)儆诩兒献舆€是雜合子。由于女方血液中可以存在天然的抗體（α或β凝集素），所以第一胎亦可發(fā)病。因為A（B）抗原性較弱，抗A（B）抗體進入胎兒體內(nèi)，部分被血型物質(zhì)中和以及組織細胞吸附處理掉，故發(fā)病僅占母嬰ABO血型不合的少數(shù)。

　　Rh血型不合Rh血型系統(tǒng)中共有6種抗原，分成3組：Cc、Dd和Ee。每組任意一個抗原，共3個抗原、組成一基因復合體。每人有兩組基因復合體，一組來自父方，一組來自母方。兩組基因復合體中均無D抗體者稱Rh陰性；有D抗原者稱Rh陽性，雜合子只有一個D抗原，純合子有兩個D抗原。上海市中心血站檢查5萬漢族人，Rh陰性者占0.34%，維吾爾族人約4.96%為Rh陰性。

　　d抗原純屬理論性，因至今尚未發(fā)現(xiàn)過抗d抗體。Rh系統(tǒng)中D抗原最強。從上表中也可看出Rh溶血病的母親多數(shù)是Rh陰性，引起死胎和新生兒死亡的也最多。但Rh陽性母親的孩子同樣也可以得病，只有其血型類別不同而已，其中以抗E較多見。

　　Rh溶血病在第一胎因抗體濃度不高，發(fā)病甚少。初次免疫反應產(chǎn)生的IgM抗體需要2～6個月，且較弱，不能通透胎盤進入胎兒體內(nèi)。不久后才產(chǎn)生的少量IgG抗體，經(jīng)過一段時間后即停止并減弱。故第一胎常處于初次免疫反應的潛伏階段。當再次妊娠第二次發(fā)生次發(fā)免疫反應時，僅需數(shù)日就可出現(xiàn)主要為IgG能通過胎盤的抗體，并迅速增多。故往往第二胎才發(fā)病。Rh系統(tǒng)的抗體只能由人類紅細胞引起，若母親有過受血史、且Rh血型又不合，或母親（Rh陰性）出生時被Rh陽性外祖母的D抗原致敏，則第一胎也可發(fā)病，后者即所所謂“外祖母”學說。

　　母嬰血型不合時，母親雖有被免疫可能，但并非必有可免。分娩一個Rh陽性ABO配合的第一個嬰兒后6個月內(nèi)，有明顯Rh免疫危險的約為8%。在第二次Rh陽性妊娠（已被第一次敏感化的）時，發(fā)生Rh抗體的亦為8%。故第一次ABO配合、Rh陽性的妊娠后，發(fā)生Rh免疫的總危險性約為16%。

　　ABO不合、Rh陽性的妊娠，發(fā)生Rh免疫的危險性甚小，只及ABO配合、Rh陽性妊娠的10%～20%，亦即只有2%原因不明。可能由于ABO不合時，紅細胞進入母體血管內(nèi)就溶血，其Rh抗原物南在肝臟被破壞有關(guān)。

　　病理改變主要是由胎兒紅細胞受抗原抗體反應導致破壞溶血所引起。①紅細胞破壞增加，骨髓及髓外造血代償性增生，髓外造血灶散在于肝、脾等臟器。②網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)以及肝腎細胞可有含鐵血黃素沉著。③貧血導管心臟擴大，血管壁通透性也因缺氧而提高、加速了水分滲出、呈現(xiàn)水腫和漿膜腔積液。④重度溶血時，胎兒腎臟排出大量膽紅素可使羊水、羊膜、臍帶和胎脂帶而出現(xiàn)的高脂結(jié)合膽紅素血癥，可致全身黃疸及膽紅素腦病，好發(fā)于基底核、視丘下核、尾狀核等處。

　　一、臨床表現(xiàn)

　　1.ABO和Rh等不合的溶血癥狀基本相同，只是輕重程度有所不同，前者輕、病情進展較慢；后者重、病情進展快。

　　2.輕型者，出生時與正常新生兒無異，1～2天后逐漸出現(xiàn)黃疸和貧血、程度日益加深，或稍有嗜睡拒食，這種病例甚易誤診為主生理性黃疸。

　　3.重型者，因胎兒紅細胞大量破壞出現(xiàn)貧血、全身水腫、胸腹腔積液、肝脾腫大致成死胎、流產(chǎn)或早產(chǎn)。有的出生時因貧血、水腫、心力衰竭而死亡。黃疸由于胎內(nèi)紅細胞破壞分解的膽紅素可經(jīng)胎盤由母體排出而甚少見。出生后隨著抗體對紅細胞破壞的強弱而決定黃疸出現(xiàn)的早晚和進展的快慢。出現(xiàn)越早，進展越快，反映病情越重，黃疸的加深往往是與時俱增。此時相應的表現(xiàn)有嗜睡、拒食、擁抱反射由強轉(zhuǎn)弱，貧血、肝脾腫大漸趨明顯，黃疸的色澤也由澄黃轉(zhuǎn)為金黃。若不積極治療，血清游離未結(jié)合膽紅素上升到342μmol/L（20mg/dl）以上可引起腦神經(jīng)細胞核黃染的膽紅素腦病癥狀，此時擁抱反射消失，哭聲尖叫，甚至有強直性抽搐、驚厥及角弓反張等癥狀，最后死亡。這種病例過去常被誤診為新生兒敗血癥。如幸免于死，以后可遺留智力遲鈍運動障礙及聽覺喪失等后遺癥。

　　4.疑及本病者，出生時要注意胎盤水腫，胎盤與新生兒體重滿1:7，甚至1:1.3～4，羊水也帶黃色。

　　二、醫(yī)技檢查

　　1.血常規(guī)檢查：紅細胞減少，血紅蛋白降低，網(wǎng)織紅細胞顯著增加，涂片中見有核紅細胞。白細胞計數(shù)時，因連同有核紅細胞一起算進而可大為增高。這些血象變化也隨溶血輕重而異。

　　2.血型：在母嬰Rh血型不合時用馬血清來鑒定ABO血型會出現(xiàn)錯定ABO血型的可能。因馬在人紅細胞表面抗原刺激下，當產(chǎn)生抗A（B）抗體的同時，也產(chǎn)生抗IgG類抗體，故發(fā)現(xiàn)有不可解釋的疑問時應想到本病可能而改用人血清來鑒定ABO血型。

　　3.特異性抗體檢查：有免疫抗體。包括母、嬰、父血型、抗體效價、抗人球蛋白試驗（產(chǎn)前做間接法、生后做直接法）、釋放試驗和游離試驗，這是診斷本病的主依據(jù)。抗人球蛋白間接試驗是用已知抗原的紅細胞去檢查受檢者血清中有無不完全抗體；直接試驗陽性說明嬰兒紅細胞已被血型抗體致敏。釋放試驗陽性，診斷即成立，因致敏紅細胞通過加熱將抗體釋放出來，釋放液中抗體的特異必須用標準紅細胞來確定。游離試驗是在新生兒血清中發(fā)現(xiàn)有不配合的抗體，然而尚未致敏紅細胞，陽性表明可能受害。

　　4.血清黃疸指數(shù)增加，膽紅素增高，尿、糞中尿膽原排出增加。在膽道被膽栓阻塞時、大便可呈灰白，尿內(nèi)查見膽紅素。ABO溶血病時紅細胞乙酰膽堿脂酶活性明顯降低。血漿白蛋白凝血酶原和纖維蛋白原可能降低，這些都能促成出血癥狀。重癥者可用血小板減少，出血時間延長，血塊收縮不良。少數(shù)發(fā)生DIC。

　　5.羊水檢查：膽紅素含量它不像抗體效價受前一胎遺留下來的影響，故羊水膽紅素含量對估計病情和考慮終止妊娠時間有指導意義，正常羊水透明無色，重癥溶血病時凌晨水呈黃色。

　　6.影像檢查：全身水腫胎兒在X光攝片可見軟組織增寬的透明帶四肢彎曲度較差。B超檢查更為清晰，肝脾腫大，胸腹腔積液都能反映于熒光屏。

　　三、診斷依據(jù)

　　1.病史：凡既往有原因不明的死胎、流產(chǎn)、輸血史、新生兒重癥黃疸史的的孕婦或生后早期出現(xiàn)進行性黃疸加深，即應做特異性抗體檢查。送檢標本要求為：①試管應清潔干燥，防止溶血發(fā)生。②產(chǎn)前血型抗體檢查，送產(chǎn)婦和其丈夫的血樣；新生兒檢驗送新生兒血樣為主，父、母血樣為輔（如母血不能及時扣帽子取時，可只送新生兒血樣）。③新生兒抽血3ml(不抗凝)；產(chǎn)婦抽血5ml(不抗凝)；丈夫抽血2ml(抗凝，使用一般抗凝劑)。④如當?shù)夭荒軝z驗，可將產(chǎn)婦血清分離后寄至附近檢驗單位，另多舞曲2ml抗凝血。天氣炎熱時可將血樣瓶放入有冰塊的大口瓶中，航空郵寄（存放空中必須注意無菌）。

　　2.血型：孕期由羊水測定胎兒BO血型，若證實母胎同型者就可免疫患病之憂，但Rh血型無血型物質(zhì)需取到胎兒血才能定型。新生兒O型者可排除ABO溶血病，而不能排除其他血型系統(tǒng)的溶血病。

　　3.特異性抗體檢查：包括母、嬰、父血型、抗體效價、抗人球蛋白試驗（產(chǎn)前做間接法、生后做直接法）、釋放試驗和游離試驗，這是診斷本病的主依據(jù)。

　　4.羊水檢查膽紅素含量：它不像抗體效價受前一胎遺留下來的影響，故羊水膽紅素含量對估計病情和考慮終止妊娠時間有指導意義，正常羊水透明無色，重癥溶血病時凌晨水呈黃色。

　　5.影像檢查：全身水腫胎兒在X光攝片可見軟組織增寬的透明帶四肢彎曲度較差。B超檢查更為清晰，肝脾腫大，胸腹腔積液都能反映于熒光屏。

　　6.胎兒出生時即留臍血查血型、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白及膽紅素定量，可見膽紅素增高，有核紅細胞增多?；純撼錾笱杆俪霈F(xiàn)黃疸、貧血及水腫。病情可很快加重?；純菏人?、厭食、肝脾腫大、四肢抽動或弛緩無力，最后心臟擴大、衰竭、昏迷、死亡。

　　四、容易誤診的疾病

　　1.全身水腫：要與遺傳性珠蛋白肽鏈合成障礙的α—地中海貧血HbBant´s胎兒水腫型和先天畸形相鑒別，其他還應考慮母患糖尿病、先天性腎病、胎盤功能不足，胎-胎或胎-母輸血、宮內(nèi)感染等因素，這些都能通過臨床檢查血清學檢查等予以鑒別。

　　2.黃疸：生理性黃疸出現(xiàn)晚，進展慢、程度輕、無貧血和肝脾腫大。敗血癥有中毒癥狀、發(fā)熱、特異性抗體陰性，血培養(yǎng)有助鑒別，其他如巨細胞包涵體病、毒漿蟲病、顱內(nèi)出血，G-6-PD缺乏癥等其他先天性溶血性疾病都應考慮鑒別。

　　3.貧血：主要與各種原因引起的失血性貧血鑒別，G-6-PD缺乏癥在南方較多見。其他先天性溶血性貧血、營養(yǎng)性貧血均少見。

　　五、治療原則

　　1.孕期治療

　　⑴對已致敏的孕婦可用益母草500g、當歸250g、川芎250g、白芍300g、廣木香12g共研成細末、煉密成丸，每丸重9g，孕期中每日服1～3次，每次一丸，直到分娩。另可以給Rh或ABO不合的孕婦口服黃疸茵陳沖劑（包括茵陳、制大黃、黃芩、甘草等），對防止流產(chǎn)、殆胎、早產(chǎn)及減輕新生兒癥狀有一定療效。

　?、圃谌焉镌?、中、末期各進行10天的西藥綜合治療（維生素K 2mg，每天1次，維生素C 500mg加25%葡萄糖40ml每天靜脈注射1次，氧氣吸入每天2次，每次20分鐘。維生素E 30mg每天3次需要整個孕期服用）了可減少死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)和減輕新生兒癥狀。

　?、怯捎谌焉镌浇阍拢贵w產(chǎn)生越多，影響胎兒越大，死亡機會越多。若過去史有過死胎或本胎Rh抗體效價由低升高到1:32～64或由高突然轉(zhuǎn)低；胎心音出現(xiàn)雜音，孕末期腹圍、體重過度增大，或自覺全身乏力、胃納不佳，羊水膽紅素升高，影像診斷有水腫、腹水、肝脾腫大等都得考慮提早終止妊娠。一般在35～38周時引產(chǎn)，力爭L/S比值≥口服苯巴比妥一周（10～30mg每日3次）可減少RDS和增加胎兒肝細胞酶的活力，減輕生后黃量。ABO不合者較輕，很少需要提早終止妊娠。

　　⑷若羊水光密度檢查提示有胎兒死亡可能的重癥病例，可考慮在孚1周起進行宮內(nèi)輸血，隔周再輸，以后每3～4周1次，將血注入胎兒腹腔以糾正貧血，使獲得存活機會。輸血量按胎齡減20乘10計算，進血量過多、腹壓超過臍靜脈壓力可致循環(huán)停止，胎兒死亡。但此法本身有引起感染、出血、早產(chǎn)可能，刺激胎盤可導致更多胎兒血液流入母體，加重病情，故一般不用。

　　2.臨產(chǎn)時的處理：盡可能準備好獻血員、器械和換知人員。一般ABO不合以足月自然產(chǎn)為好，Rh不合需提早終止妊娠者可做剖宮產(chǎn)。由于紅細胞在胎內(nèi)已有破壞，缺氧較明顯，出生時容易有窒息，需做好防范。胎兒娩出應即鉗住臍帶，以免臍血流入兒體過多，加重病情。斷臍時殘端留5～6cm，遠端結(jié)扎，裹以無菌紗布，湡上1:5000呋喃西林液，保持濕潤，以備換血。胎盤端的臍帶揩清表面母血后，任臍帶血自動流入消毒試管3～5ml送特異性抗體及血清膽紅素測定，同時做血常規(guī)、血型、有核紅細胞計數(shù)，擠勒臍帶會使膠質(zhì)混入血中，可影響抗人球蛋白試驗的正確性。胎盤需測理后送病理檢驗。胎盤越重，發(fā)病越劇。

　　3.新生兒治療：出生時的重點是防治貧血和心衰。有貧血、全身水腫、腹水、心衰者，在抽腹水、臍靜脈放血30～50ml后、立即換濃縮血。生后2～7天的重點是防治黃疸和膽紅素腦病。2個月內(nèi)應注意嚴重貧血。

　　4.對于黃疸和高膽紅素血癥的處理，用光療法及中西藥物后能緩解大多數(shù)病例，但盡快移去抗體、減少紅細胞繼續(xù)破壞、降低膽紅素濃度、糾正貧血改善缺氧和防止心衰等，還是需要換血。其效果比光療、藥物好，但人力、物力花費較大，并有血栓和空氣栓塞、心臟停搏等危險和感染的可能，故應嚴格掌握指征。

　?、艙Q血指征：①新生兒出生時臍血血紅蛋白低于120g/L（12g%），伴水腫、肝脾腫大、充血性心力衰竭者。②血清膽紅素達342μmol/L（20mg/dl）或情況良好無嗜睡拒食癥狀的較大體重兒可達427.5μmol/L（25mg/dl）或以上換血。③凡有膽紅素腦病癥狀者。④早產(chǎn)及前一胎病情嚴重者適當放寬指征。

　?、蒲瓦x擇：Rh溶血病用ABO同型（或O型）Rh陰性的肝素化血，如有特殊血型的冷凍血，經(jīng)解凍等處理即可使用。不得已時也可用無抗D抗體的Rh陽性血（最好是未接受過輸血的男孩南血員和示妊娠過的女性獻血員），ABO溶血病用AB型血漿加O型紅細胞混合后的血。

　?、强鼓齽好?00ml血加肝素3～4mg，抗凝效果好，換血后能用肝素半量的魚精蛋白中和。一般枸櫞酸鹽保養(yǎng)液抗凝要占血量1/5，使血液稀釋，糾正貧血效果差，并可結(jié)合游離鈣，引起低鈣血癥，故每換100ml血應緩注105葡萄糖酸鈣1ml，換血結(jié)束時再緩注2～3ml。

　?、葥Q血步驟：換血前可先照耀，靜注白蛋白或血漿可換出更多膽紅素。停喂一次或抽出胃內(nèi)容物以防嘔吐。必要時可肌注苯巴比妥鈉、口服水合氯醛使鎮(zhèn)靜。換血應在手術(shù)室內(nèi)進行，室溫維持25℃左右，換入的血液先置室內(nèi)預溫，有螺旋加溫管使血液達37℃再進入體內(nèi)更佳。新生兒仰臥、暴露腹部、手腳分別用夾板棉墊繃帶固定于手術(shù)臺上，皮膚消毒后覆以無菌巾，靜脈切開者要局麻。術(shù)前須將換血涂過硅油的注射器、大字形五能或三能活塞、塑料管裝配就緒后，先在肝素等滲鹽水內(nèi)（200ml等滲鹽水+0.1ml肝素）抽注潤滑檢查，接好出入血皮管，放好廢血盆。術(shù)中停止輸液以免干擾。

　?、赡氺o脈換血：保留臍帶者，剪剩5cm左右后，斷面可見壁薄、腔大的臍靜脈，導管插入時稍偏向右上方約30度角，插時有困難者，可選用探針試插通順后更換導管。臍帶脫落者，可去除痂蓋后試插，不能利用者，則在臍輪上1cm處局麻后切1.5cm長的半圓形口，分離軟組織，剪開筋膜，在正中線稍偏右處找到寬約0.5cm的灰白色臍靜脈，切開外面包被的膠質(zhì)膜，在腹膜外游離臍靜脈、挑出切開、插入導管4～6cm、邊插邊抽，抽血通暢后結(jié)扎固定導管，換血開始及終末一次抽出的血，分別留送膽紅素等化驗。

　　當換人等量有抗凝劑的血之后，即把導管提起垂直于腹部測靜脈壓可減少凝血機會。以后每換100ml測1次，靜脈壓超過8cmH2O者，宜多抽少注，以免發(fā)生缺血性休克。一般出入差不超過30～50ml。

　　換血量以150～180ml/kg計算，約為嬰兒全面量的二倍，總量約400～600ml，此量可換出約85%的致敏紅細胞。每次抽、注血量20ml，速度要均勻，每分鐘約10ml，抽吸過急，導管的側(cè)孔與靜脈擘吸著，反而不能抽出，組織內(nèi)的膽紅素回入血管也需時間，故不必操之過急。體重小、病情重有明顯貧血和心衰者，每次抽注量減半，以減少靜脈壓波動，換血總量亦可酌減，并用血漿減半的濃縮血。實際換血時血瓶內(nèi)用二只長針頭（采漿針），進氣的針頭穿過血平面，取血的針頭可按需調(diào)節(jié)，先用上層血漿，后用下層血細胞，或直接取下層血細胞。一般換血結(jié)束時，換入較多血細胞，可減少術(shù)后貧血。換血過程中切忌有時須隨時更換，在肝素生理鹽水中沖洗。若系導管因素則稍變更其插入深度，有阻塞可能時應換管重插。

　　換血結(jié)束，拔出導管檢查各通道有無凝血現(xiàn)象，臍帶遠端兩道結(jié)扎，繼續(xù)包以無菌紗布，澆上1:5000呋喃西林保持濕潤，以防再用。如做臍上切口者，則結(jié)扎臍靜脈，縫合筋膜及皮膚，做無菌包扎。

　?、释綋Q血：插入兩根導管，臍動脈抽出，臍靜脈注入，同步進行，優(yōu)點是靜脈壓波動減少，避免了單一導管每次注抽時浪費管內(nèi)約1ml的新鮮血，縮短了換血時間。缺點是多插一根導管，增加穿破出血和感染機會。操作時必須先插臍動脈，方向向下，與腹壁呈45°角，并處理好導管經(jīng)臍環(huán)（約2cm）、膀胱壁附著處（約4cm）和髂內(nèi)動脈入口處（約7cm）三個生理性轉(zhuǎn)折。遇到阻力可輕旋推進或消退再進，切忌急躁，以免穿破血管，失敗時可改插另一根臍動脈，要求管端進入約14cm達第4腰椎水平（可由X線證實）。臍靜脈管較粗插管較易，與臍靜脈換血相同，約插入6cm，回血通暢即可。若先插臍靜脈可導管臍動脈痙攣而插困難。結(jié)束時若防再次換血，可用肝素液維持通暢保留導管，但需嚴防感染。臍動脈拔管時拔至距管口2cm處稍停片刻，以刺激前段收縮，而后拔出，以減輕出血。

　?、藫Q血后處理：繼續(xù)光療，重點護理，每4小時測心跳呼吸，注意黃疸程度及嗜睡、拒食、煩躁、抽搐、擁抱反射等情況，黃疸減輕即可解除。使用維生素3天預防感染，拆線后改一般護理，繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。

　　血常規(guī)、有核紅細胞計數(shù)等每1～3天化驗1次，膽紅素每天1次，至黃疸退后停止。出生2個月內(nèi)出院后每2周復查一次紅細胞和血紅蛋白。若血紅蛋白低于70g/L（7g/dl），應小量輸知糾正貧血?？祻推谥性缃o足量鐵劑口服，或能使貧血時期縮短，程度減輕。

　　一次換血后，組織內(nèi)血管外區(qū)的膽紅素可回入血漿，加上致敏紅細胞的溶血、以及換入紅細胞的分解，可使血清膽紅素再次上升，此時可按指征考慮再次換血。過去有重點換四次而救活者，現(xiàn)在用光療后需要換血或換2次者減少。

　　六、預防及預后

　　近年利用被動免疫學說，制成抗DIgG免疫球蛋白，遇Rh陰性未免疫婦女第一胎娩出Rh陽性新生兒72小時內(nèi)一次肌注300μg，以中和進入母體的D抗原。在羊膜腔穿刺或流產(chǎn)后也需注射。它對抑制Rh免疫反應的效果甚佳。失敗率為約1.5%～2.0%。我國由于Rh血型不合的發(fā)病率較低，很少婦女在懷孕第一胎前已知自己為Rh陰性，故上海中心血站雖已制備而實際應甚少。避免不必要的輸血可減少本病發(fā)生率。

　　輕型病例，只需補充葡萄糖不作特殊處理即能很快痊愈。重型病例，生后及時治療，也能很快好轉(zhuǎn)，成長后與正常兒無異樣。早期膽紅素腦病換血后仍有痊愈可能，晚期者常有后遺癥，全身水腫者，雖經(jīng)積極治療，成功機會也少。