慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）簡稱慢淋，是一種淋巴細(xì)胞克隆性增殖性腫瘤性疾病?；颊唧w內(nèi)單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻、存活時(shí)間延長而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。CLL絕大多數(shù)起源于B細(xì)胞，T細(xì)胞者較少。

　　本病在歐美各國較常見，是西方最常見的一類白血病。我國、日本及東南亞國家發(fā)病率較低?；颊叨嘞道夏?，90%的患者在50歲以上發(fā)病，偶見青年，男性略多于女性，有報(bào)道男女發(fā)病比率為2:1。

　　本病的確切病因不詳。遺傳因素和本病發(fā)病密切相關(guān)。有CLL或其他淋巴系統(tǒng)惡性疾病家族史者，其直系親屬發(fā)病率較普通人群高3倍。大約50%的CLL患者有染色體異常。常累及12或14號染色體。

　　一、臨床表現(xiàn)

　　病人多系老年人，起病十分緩慢，往往無自覺癥狀，偶因查體或檢查檢查其他疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)。

　　1.癥狀：早期可有倦怠乏力，逐漸出現(xiàn)腹部不適，食欲不振，消瘦，低熱，盜汗。晚期患者可出現(xiàn)頭暈，心悸，氣短，皮膚紫癜、瘙癢，骨骼痛，常易感染。約8%～10%病人可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

　　2.體征：80%患者有淋巴結(jié)腫大，并以次引起患者注意，以頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。腫大的淋巴結(jié)無壓痛，質(zhì)地中等，可移動。CT掃描可發(fā)現(xiàn)肺門、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大。50%～70%的患者有輕至中度脾大，輕度肝大，多在脾腫大后發(fā)生。但胸骨壓痛少見。晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜。T細(xì)胞CLL可出現(xiàn)皮膚增厚、結(jié)節(jié)以至全身紅皮病等。

　　3.并發(fā)癥：①由于免疫功能減退，常易并發(fā)感染，是患者病情惡化和死亡的主要原因之一。最常見的是細(xì)菌感染，病毒感染次之，真菌感染較少見。②繼發(fā)第2種腫瘤。約9%～20%患者可出現(xiàn)。最常見者為軟組織肉瘤、肺癌等。

　　二、實(shí)驗(yàn)室檢查

　　1.血象：持續(xù)淋巴細(xì)胞增多。白細(xì)胞總數(shù)＞10×l09/L，淋巴細(xì)胞占50%以上，絕對值≥5×109/L(持續(xù)4周以上)，以小淋巴細(xì)胞增多為主?？梢娚贁?shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞；破碎細(xì)胞易見。中性粒細(xì)胞百分率降低。部分患者就診時(shí)可同時(shí)合并正細(xì)胞、正色素性貧血，多與骨髓受累、脾功能亢進(jìn)、免疫抑制等有關(guān)。部分患者有血小板減少。

　　2.骨髓象：有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞分類≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞均減少，伴有溶血時(shí)幼紅細(xì)胞可代償性增生。骨髓檢查對臨床分期和判斷預(yù)后有益。

　　3.免疫學(xué)檢查：利用流式細(xì)胞儀可以檢測細(xì)胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白，進(jìn)一步分型。淋巴細(xì)胞具有單克隆性，源于B細(xì)胞者，其輕鏈只有κ或λ鏈中的一種，小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性，膜表面免疫球蛋白(Smlg)弱陽性(IgM或IgD)，CD5、CDl9、CD20、CD21陽性；CDl0、CD22陰性。約2%～5%源于T細(xì)胞，其綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性，CD2、CD3、CD8(或CD4)陽性。20%的患者抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，但有明顯溶血性貧血者僅8%。

　　4.染色體：常規(guī)顯帶和熒光原位雜交(FISH)分析分別發(fā)現(xiàn)，50%～80%的患者有染色體異常。預(yù)后較好的染色體核型為l3q-和正常核型；預(yù)后較差的染色體核型包括l2號染色體三體、llq-和l7p-；已檢出的染色體異常還有6q-。

　　5.基因突變：免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)基因突變發(fā)生在約50%的CLL病例中，研究顯示IgV突變發(fā)生在經(jīng)歷了抗原選擇的記憶性B細(xì)胞(后生發(fā)中心)，此類病例生存期長；而無IgV突變者預(yù)后較差，此類CLL起源于未經(jīng)抗原選擇的原始B細(xì)胞(前生發(fā)中心)。IgV基因突變與CD38的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。約17%的B系CLL存在p53缺失，此類患者對烷化劑和抗嘌呤類藥物耐藥，生存期短。

　　6.淋巴細(xì)胞活檢：淋巴結(jié)病理可見典型的彌漫性小淋巴細(xì)胞浸潤，細(xì)胞形態(tài)與血液中的淋巴細(xì)胞一致，病理診斷為“小淋巴細(xì)胞淋巴瘤”。

　　三、診斷依據(jù)

　　1.臨床表現(xiàn)：①可有疲乏、消瘦、低熱、貧血或出血表現(xiàn)。②可有淋巴結(jié)（頭頸部、腋窩、腹股溝）、肝、脾腫大。

　　2.血象：外周血白細(xì)胞＞10×10⁹/L，淋巴細(xì)胞比例≥50%，絕對值≥5×10⁹/L，形態(tài)以成熟淋巴細(xì)胞為主?？梢娪字苫虿坏湫土馨图?xì)胞。持續(xù)增高時(shí)間＞3個(gè)月(每月至少檢查1次白細(xì)胞和分類)。

　　3.骨髓：增生活躍或明顯活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。

　　4.組織學(xué)檢查(骨髓、淋巴結(jié)、其他部位)：顯示以成熟淋巴細(xì)胞為主的浸潤表現(xiàn)。

　　5.免疫分型：①B細(xì)胞型：小鼠玫瑰花結(jié)形成試驗(yàn)陽性，膜表面Ig弱陽性，呈κ或λ單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD20陽性；CD10、CD22陰性。②T細(xì)胞型：綿羊玫瑰花環(huán)形成試驗(yàn)陽性；CD2、CD3、CD8（或CD4）陽性、CD5陰性。

　　6.可除外淋巴瘤合并白血病或幼淋細(xì)胞白血病，及其他引起淋巴細(xì)胞增多的疾患，如病毒感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、結(jié)核病等。

　　四、容易誤診的疾病

　　1.慢性粒細(xì)胞白血?。喊准?xì)胞升高明顯（100×10⁹/L～500×10⁹/L），骨髓中以中晚幼粒細(xì)胞增生為主，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶減少或消失，有Ph1染色體陽性，BCR-ABL融合基因陽性。脾腫大顯著。

　　2.病毒感染：淋巴細(xì)胞增多，但是多克隆性和暫時(shí)性的，隨著感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常。

　　3.淋巴瘤：淋巴結(jié)呈進(jìn)行性的無痛性腫大，深部淋巴結(jié)腫大可壓迫鄰近器官，血象無特殊變化，骨髓涂片和活檢找到Reed-sternbery細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞。淋巴結(jié)活檢可見：正常濾泡性結(jié)構(gòu)為大量異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞所破壞；被膜周圍組織同樣有異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞浸潤；被膜及被膜下竇也被破壞。

　　4.淋巴瘤細(xì)胞白血?。河蔀V泡或彌漫性小裂細(xì)胞型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來者易與CLL混淆。本病患者多具有原發(fā)淋巴瘤病史，細(xì)胞常有核裂并呈多形性；淋巴結(jié)和骨髓病理活檢顯示明顯濾泡結(jié)構(gòu)；免疫表型為SmIg、FMC7和CD10強(qiáng)陽性，CD5陰性。

　　5.幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)：病程較CLL為急，脾大明顯，淋巴結(jié)腫大較少，白細(xì)胞數(shù)往往很高，血和骨髓涂片上有較多的(＞55%)帶核仁的幼淋巴細(xì)胞；PLL細(xì)胞高表達(dá)FMC7、CD22和Sml9；CD5陰性；小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陰性。

　　6.毛細(xì)胞白血病(HCL)：全血細(xì)胞減少伴脾大者診斷不難，但有部分HCL的白細(xì)胞升高，(10～80)×10⁹/L，這些細(xì)胞有纖毛狀胞漿突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反應(yīng)陽性，CD5陰性，高表達(dá)CD25、CDllC和CDl03。

　　7.伴循環(huán)絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤：為原發(fā)于脾的一種惡性淋巴瘤，多發(fā)生于老年人，脾大明顯，白細(xì)胞數(shù)為(10～25)×10⁹/L，血和骨髓中出現(xiàn)數(shù)量不等的絨毛狀淋巴細(xì)胞，l/2～1/3的患者伴有血、尿單克隆免疫球蛋白增高。免疫標(biāo)志為CD5、CD25、CDllC和CDl03陰性；CD22和CD24陽性。脾切除有效，預(yù)后較好。

　　8.淋巴結(jié)結(jié)核：常為頸部局限性淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)質(zhì)地較軟，有壓痛及粘連，甚至壞死或破潰。淋巴結(jié)活檢：有結(jié)核桿菌或干酪樣壞死?？菇Y(jié)核治療有效。

　　五、治療原則

　　根據(jù)臨床分期和患者的全身情況而定。臨床常用Binet分期，其標(biāo)準(zhǔn)如下：

　　A期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，＜3個(gè)區(qū)域的淋巴組織增大；

　　B期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大；

　　C期：除與B期相同外，尚有貧血（血紅蛋白：男性＜120g/L，女性＜110g/L）或血小板減少（＜100×109/L）。

　　一般A期患者不需治療，定期復(fù)查即可。B期患者出現(xiàn)下述情況則應(yīng)開始化療：①體重減少≥l0%、極度疲勞、發(fā)熱(＞38℃)＞2周、盜汗；②進(jìn)行性脾大(左肋弓下＞6cm)；③淋巴結(jié)腫大：直徑＞10cm或進(jìn)行性腫大；④進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增生：2個(gè)月內(nèi)增加＞50%，或倍增時(shí)間＜6個(gè)月；⑤自身免疫性貧血和(或)血小板減少對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較差；⑥骨髓進(jìn)行性衰竭：貧血和(或)血小板減少出現(xiàn)或加重。C期患者應(yīng)予化療。

　　1.化學(xué)治療：化療能改善癥狀和體征，但不能延長生存和治愈本病。常用的藥物為苯丁酸氮芥和氟達(dá)拉濱，后者效果更好。其他嘌呤類藥物如噴司他丁和克拉屈濱，烷化劑如環(huán)磷酰胺。氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合(Fc)是目前治療復(fù)發(fā)難治性CLL的有效方案。

　　2.放射治療：有明顯淋巴結(jié)腫大（包括縱隔或巨脾）、神經(jīng)侵犯、重要臟器或骨骼浸潤且有局部癥狀者可考慮放射治療，包括全身放療（TBI）、全身淋巴照射和局部照射。

　　3.免疫治療：阿來組單抗是人源化的鼠抗人CD52單克隆抗體，幾乎全部CLL細(xì)胞表面均有CD52的表達(dá)。該抗體能夠清除血液和骨髓內(nèi)的CLL細(xì)胞，用于維持治療較理想。其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和貧血，以及血清病樣的過敏反應(yīng)。利妥昔單抗是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。一般需大劑量應(yīng)用才可能有效，可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，也適用于嘌呤類藥物治療后微小殘留病灶的清除，其不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)。

　　4.造血干細(xì)胞移植：在緩解期，采用自體干細(xì)胞移植治療CLL可獲得較理想的結(jié)果，患者體內(nèi)的微小殘留病灶可轉(zhuǎn)陰，但隨訪至4年時(shí)約50%復(fù)發(fā)。因患者多為老年人，常規(guī)移植的方案相關(guān)毒性大、并發(fā)癥多，近年采用以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的NST，降低了移植方案的相關(guān)毒性死亡率，可望提高存活比例。

　　5.其他治療：嚴(yán)重感染常為致死原因，應(yīng)積極用抗生素控制感染。反復(fù)感染者可靜脈注射丙種球蛋白。并發(fā)自身免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫癜者，可用糖皮質(zhì)激素治療。若仍無效且脾大明顯者，可考慮脾切除，手術(shù)后紅細(xì)胞、血小板可能回升，但血中淋巴細(xì)胞變化不大。

　　六、預(yù)后

　　慢性淋巴細(xì)胞性白血病是一種異質(zhì)性疾病，病程長短不一，可長達(dá)10余年，中位生存期2～20年不等。主要死亡原因?yàn)楣撬杷ソ邔?dǎo)致的嚴(yán)重貧血、出血或感染。CLL臨床尚可發(fā)生轉(zhuǎn)化(Richter綜合征)，病情將迅速進(jìn)展，或出現(xiàn)類似幼淋巴細(xì)胞白血病的血象，或出現(xiàn)大細(xì)胞淋巴瘤的病理學(xué)結(jié)構(gòu)，此時(shí)化療反應(yīng)低，緩解期短，中位生存期僅5個(gè)月。不到1%的患者向急性淋巴細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化。