肝素

【來源與化學(xué)】 肝素（heparin）含有長短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。

【藥理作用】肝素在體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，這與其帶大量負(fù)電荷有關(guān)，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成At Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用。At Ⅲ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL.但停藥后會引起“反跳”，使血脂回升。

【體內(nèi)過程】肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。

【臨床應(yīng)用】

1.血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

3.心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。

【不良反應(yīng)】應(yīng)用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（protamine），每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人應(yīng)用肝素2～14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關(guān)。

肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女應(yīng)用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。

連續(xù)應(yīng)用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。肝、腎功能不全，有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓患者、孕婦都禁用。

香豆素類

【藥理作用】香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)時間較慢。一般需8～12小時后發(fā)揮作用，1～3天達(dá)到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續(xù)4～7天。華法林作用出現(xiàn)較快，持續(xù)2～5天。

【體內(nèi)過程】 華法林口服吸收完全，1小時后血漿中即能測到，2～8小時達(dá)高峰。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%.t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%.t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2 為8小時，還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。

【臨床應(yīng)用】用途與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥?？诜行В饔脮r間較長。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。

【不良反應(yīng)】劑量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進(jìn)行調(diào)節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏等。

【藥物相互作用】 ①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。