質子泵抑制劑研發(fā)與市場簡述

2012-11-16 18:05 醫(yī)學教育網

目前隨著我國社會發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結構以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等因素引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，成為一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦，導致患者生活質量下降?；谝陨显?，消化性潰瘍的治療在臨床上越來越受到關注和重視，因此開發(fā)生產安全、有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關注，并成為目前藥物研究開發(fā)的重點和熱點之一。

據SFDA南方醫(yī)藥經濟研究所數據，按相應零售價格計算的國內市場銷售總規(guī)模，消化性潰瘍藥（包括抗酸藥）2004年的市場規(guī)模為86．92億元，年增長率為10．49%，2005年全年達到90．56億元?？傮w來說：目前在化學藥品市場上，已形成了由質子泵抑制劑類、H2－受體拮抗劑、胃粘膜保護劑三足鼎立的格局。興德通公司就“質子泵抑制劑類”的研發(fā)動態(tài)和市場分析簡述如下：

一、 “質子泵抑制劑”研發(fā)動態(tài)

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）能阻斷H+、胃泌素和膽堿介導的酸的生成，通過抑制H+/K+ATPase的最后通路來抑制胃酸分泌，用于酸相關性疾病。與以往臨床應用的抑制胃酸藥物H 2 受體拮抗劑相比較，作用位點不同且有著不同的特點，即夜間的抑酸作用好、起效快、抑酸作用強且時間長、服用方便。目前已經上市或正在研發(fā)的產品主要有：

1．泰妥拉唑tenatoprazole――國內研發(fā)新寵、按兵未動、整裝待發(fā)

泰妥拉唑能顯著抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。Tenatoprazole的化學名為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?-咪唑并(4,5-b)吡啶，分子式為：C16H18N4O3S。本品的作用機理也是通過特異性作用于胃粘膜壁細胞，降低壁細胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并對幽門螺旋桿菌有獨特的抗菌活性，批準上市后主要用作治療胃及十二指腸潰瘍的抗?jié)兯幬铩Ｅc同類型的其它品種相比，臨床前研究結果表明泰妥拉唑在抑制胃酸分泌的作用比同類產品如奧美拉唑和蘭索拉唑等要強，可見，本品在治療胃潰瘍疾病比同類產品中的其他產品有很大的潛在優(yōu)勢。其抑制H+/K+ATP酶的活性更強，對各種試驗潰瘍均有效，而且穩(wěn)定性較其他質子泵抑制劑顯著提高。專家預測在未來幾年里,質子泵抑制劑將會占據66%以上的胃腸道藥市場。

泰妥拉唑最先由日本三菱公司和日本Abbott制藥公司聯合研制開發(fā)，1986年由在日本申請專利，后在歐美等國申請專利，美國專利號：US4808596，該產品化合物沒有在中國申請專利，符合申請行政保護的條件。本品1999年4月在日本提交新藥申請，2002年4月11日在日本注冊，即將上市銷售。是我國推薦開發(fā)的國家級一類新藥。

目前國內只有不到10家公司對該品種進行研究開發(fā)，均未獲得臨床批件。（如果目前申報，則需按照1.1類新藥申報，這將大大增加研發(fā)成本。而該藥國外上市在即，一旦等到國外批準上市則國內只需要按照3.1類新藥申報即可），所以國內廠家是處于一種按兵未動、整裝待發(fā)的狀態(tài)。（該藥國內研發(fā)公司簡單介紹見本文尾）

2．奧美拉唑――質子泵抑制劑代表性藥物該藥1988年由阿斯特拉開發(fā)成功，并在瑞士首先上市，1989年通過FDA批準在美國上市，商品名為“洛賽克”。目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。該品曾于1998、1999和2000年連續(xù)3年成為全球暢銷藥之冠，是20世紀消化系統(tǒng)用藥中的又一個里程碑產品。

目前，洛賽克已作為OTC產品在美國、瑞典、墨西哥和中國上市。2000年創(chuàng)造了62．6億美元的峰值，較去年同期增長5．9%。2001年專利期滿，市場份額受到蠶食后，銷售連續(xù)下滑，2004年全球市場僅為19．47億美元，2005年同比又下降17%，為16．52億美元。

洛賽克自從引入我國后，產品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射用藥相繼研制成功。奧美拉唑的行政保護結束后，國內有100多家企業(yè)陸續(xù)申報了260個產品。到2006年1月，SFDA已頒發(fā)了172個奧美拉唑生產批文，常州四藥、揚州制藥廠等40多家企業(yè)的產品上市后，占據了國內主要城市的市場。

據SFDA南方醫(yī)藥經濟研究所的研究表明，近幾年，奧美拉唑在抗?jié)円炙釀┧幬镏斜３纸?0%的市場份額，一直是藥界矚目的焦點。2003年，國內典型城市樣本醫(yī)院用藥金額為1．74億元，2004年前移到第7位，比上一年增長了49%，達到了2．59億元。

隨著產品技術與市場的拓展，原研藥、仿制藥的市場份額差距也在逐漸縮小，國產奧美拉唑競爭地位在不斷增強。但是從市場份額上看，還是以原研藥洛賽克領先，由于價格上的巨大差異和劑型覆蓋率的特點，原研藥占了63%的市場份額，而眾多國內廠家生產的仿制藥只占了37%；在口服劑型上，國內生產廠家產量的總和占了55%的市場份額，超出原研藥10個百分點。

近幾年，中國OTC市場的年增長率超過20%，而且這一增長勢頭預計將在未來10年中繼續(xù)保持下去。洛賽克是阿斯利康銷量最大的產品之一，進入中國市場后取得了巨大的成功，在治療消化性潰瘍類藥物中，奧美拉唑一直占據著80%以上的市場份額，從而在消化道治療藥物中獨占鰲頭，預計2005年洛賽克在國內市場規(guī)模將達到20億元。

3．蘭索拉唑――后繼者力追

是繼奧美拉唑后由武田公司開發(fā)的世界上第2個質子泵抑制劑類抗?jié)兯帯?992年初由武田公司和Houde公司在法國正式投放市場。1995年5月獲FDA批準后在美國上市。

國內蘭索拉唑在上世紀90年代中期仿制成功，汕頭經濟特區(qū)濱制藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生產批文，以商品名“蘭悉多”上市，天津武田藥品的蘭索拉唑則以商品名“達克普隆”在我國上市。2004年蘭索拉唑產品專利到期后，國內廠家按6類藥品申報了相關劑型，至2006年1月已批準了21個原料藥生產批件和5個片劑、膠囊劑批件。

4．埃索拉唑

鑒于奧美拉唑的銷售業(yè)績下滑，2000年，阿斯利康公司在推出了名副其實的換代產品埃索美拉唑，該藥是全球第一個采用氧化合成技術生產的質子泵抑制劑，此項技術曾獲諾貝爾獎。目前，埃索美拉唑已成為全球增長速度最快的質子泵子抑制劑產品，2005年同比上一年又增長了18%，已達到46．33億美元。

2002年埃索美拉唑獲得SFDA批準后，阿斯利康以商品名“耐信”在中國推出，并于2004年11月進入了全國醫(yī)保目錄，市場得到啟動。

但由于作為奧美拉唑的S－對映體的埃索美拉唑，與奧美拉唑有著極強的替代性，同時受到新品泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑的市場沖擊，奧美拉唑占質子泵抑制劑的市場份額一路下滑，從2002年的91%下滑到2005年的69%，市場萎縮近一半。埃索美拉唑2003年正式登陸中國市場后，市場份額一路上升，2005年占質子泵抑制劑的份額達到4%，雖然阿斯利康同時擁有這兩個產品，但由于國內的市場營銷方式不同于國外市場，為了讓洛賽克擁有更長的生命周期，2003年，阿斯利康的洛賽克獲得美國FDA批準作為非處方藥上市；2005年4月，阿斯利康的10毫克規(guī)格洛賽克進入了中國OTC市場，延長了洛賽克壽命。但埃索美拉唑要想完全取代奧美拉唑的地位，還需要走很長的路。

此外，泮托拉唑和雷貝拉唑也在我國上市應用于臨床，泮托拉唑是1994年10月德國百克頓藥廠在南非首次上市的藥物，國內臨床應用的主要有凍干注射劑、腸溶膠囊、腸溶片劑。該藥在弱酸的條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定，不影響其他藥物在肝內的代謝。國內已于1998年仿制成功，目前國內已有6家企業(yè)獲得SFDA頒發(fā)的原料藥生產批文，12家獲得制劑批文，中美華東、沈陽東宇藥業(yè)等10多家企業(yè)的產品已上市，2005年前三季度進口、合資藥占45．6%，國產藥約占54．4%。雷貝拉唑是日本衛(wèi)材于1998年12月上市的藥物，該品是一種抗分泌作用的可逆性PPI，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍，抑酸作用深遠。日本衛(wèi)材雷貝拉唑片劑2000年獲SFDA批準上市，商品名“波利特”。該品由蘇州衛(wèi)材和西安楊森于2001年9月聯合在國內推出。目前，SFDA已批準了江蘇豪森藥業(yè)、四川迪康科技藥業(yè)等5家原料藥、6家制劑廠的產品上市。

二、質子泵抑制劑市場

20世紀末是質子泵抑制劑開花結果的年代。洛賽克在全球被廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報的誘惑下，跨國藥企又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個紅紅火火的質子泵抑制劑市場

全球市場繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個品種紛紛進入國內市場，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發(fā)的新品種。

2002年，英國阿斯利康公司推出了換代產品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個采用氧化合成技術生產的質子泵抑制劑，此項技術曾獲諾貝爾獎。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質子泵抑制劑產品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長了11.85%，已達到了51.82億美元。

2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上市后，市場份額一路飆升，2006年已成為我國樣本醫(yī)院中增長率最高的品種，同比上一年增長了163.62%，闖過了5000萬元的大關。由于其作為奧美拉唑的S-對映體，兩者之間有著極強的替代性，從而成為洛賽克的換代藥物。

然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑對市場的沖擊，也侵占了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀末憑著洛賽克獨占質子泵抑制劑市場的局面已經是不可能了。

洛賽克：風光不再

奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從產品問世后到上世紀90年代中后期，洛賽克已經成為全球最大的處方藥之一，是20世紀消化系統(tǒng)藥物中的又一個里程碑式品種。

洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國生產與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國鑒于其專有處方，又為其延長了數年的專利。

隨著洛賽克的專利期滿，其市場份額在歐美受到蠶食，已風光不再。在業(yè)績接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。2000年，洛賽克先后在瑞典、美國、墨西哥轉為OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國被正式批準成為OTC藥物。

我國對奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已批準海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長春北華藥業(yè)生產奧美拉唑20mg腸溶膠囊，1993～1995年批準了雅來（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康（無錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產品上市。近幾年，產品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研制成功。

2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國的行政保護結束后，國內有100多家企業(yè)陸續(xù)申報了260個受理號。到今年8月，SFDA已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個生產文號和219個制劑文號。

據統(tǒng)計數據，2005年洛賽克在國內樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長了25.51%，全國奧美拉唑市場受其拉動下，占了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增長了2.33個百分點，預計全國市場約在22億～25億元左右。

進入2006年后，市場格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產品的擠壓下，市場份額增長趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同期出現了明顯下降，成為質子泵抑制劑類中惟一負增長的品種，全年市場份額增長以32297.69萬元畫上了句號，僅比上一年增長了0.87%，在五大質子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。

分析其原因，估計是洛賽克作為OTC產品上市后，市場重心相對轉移，讓出了一部分市場給新產品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升，而國產奧美拉唑未能作及時的跟進。另一方面，中國的零售市場主要暢銷的是價廉物美的品種。洛賽克進入中國OTC市場雖被寄予厚望，但目前來看，洛賽克OTC之路遠沒有當年開拓醫(yī)院市場那么順利，從而形成了2006年的局面。

在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長率為17%，江蘇奧賽康藥業(yè)的奧西康同比增長了11.68%，山東魯南制藥股份增長較快，同比上一年增長了15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長較慢，受藥品降價影響，銷售量雖增長但銷售額卻下降。

蘭索拉唑：國產品略勝 蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級換代產品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準后在美國上市，商品名為“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場的銷售額已達到了45.26億美元，2006年更被美國《富布斯》雜志評為世界十大暢銷藥物之一。

蘭索拉唑為一新型抑制胃酸分泌藥物，其結構特點是側鏈中導入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。

日本武田公司的蘭索拉唑原料藥及其膠囊劑1993年10月25日在我國獲得了行政保護，2001年12月3日保護期滿。在美國的專利也于2004年7月到期。國內蘭索拉唑在上世紀90年代中期仿制成功，汕頭經濟特區(qū)(魚它)濱制藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生產批件，以商品名“蘭悉多”上市。至2007年8月，SFDA已新批準了37個原料藥生產批件和12家生產片劑、膠囊劑、腸溶片品種。

2006年蘭索拉唑在我國重點城市樣本醫(yī)院用藥同比上一年增長了25.49%，其用藥金額超過了2000萬元。廣東汕頭(魚它)濱制藥廠的“蘭悉多”以47.15%的市場份額占據該品種的首位。武田藥品工業(yè)株式會社和天津武田藥品的“達克普隆”居于第2位，占據了總體市場的45.64%。海南益爾藥業(yè)的“蘭益新”和臺灣南光化學制藥股份的“拉索脫”占據的份額相對較少。

泮托拉唑：平分秋色 泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后在全球第3個上市的質子泵抑制劑。該藥具有較高的選擇性和生物利用度，在臨床治療中以高度的安全性受到醫(yī)生和患者的認可，從而推動了產品市場的增長。2006年在樣本醫(yī)院抗消化性潰瘍用藥中居于第2位，占據了質子泵抑制劑市場23.62%的份額，用藥金額同比上一年增長了31.71%。

泮托拉唑是1994年10月由德國百克頓（BykGulden）大藥廠在南非首次上市的藥物。目前，泮托拉唑入圍全球七大藥品市場銷售前500強藥物，主要是德國阿爾泰納（Altana）的Pantozol、惠氏公司的Protonix、德國許瓦茲的Rifunt和意大利歐輝的Peptazol/Ulcotenal共4個品種，2005年銷售額總計為35.46億美元，同比上一年平均增長了10.74%。

國內已于1998年仿制成功泮托拉唑，沈陽東宇藥業(yè)首先獲得SFDA頒發(fā)的生產批件，1999年江蘇揚子江藥業(yè)、南京長澳制藥、大連美羅大藥廠、湖南健朗藥業(yè)、山東綠葉制藥也獲得生產批件。

泮托拉唑鈉粉針劑1998年12月30日在我國獲得行政保護，2005年6月10日相關專利EP0166287到期后，行政保護期也終止。迄今為止，SFDA已批準10家生產原料藥、4家生產腸溶片、7家生產腸溶膠囊、47家生產粉針制劑。2006年進入樣本醫(yī)院的泮托拉唑有13家生產商，用藥總金額已超過億元。江蘇揚子江藥業(yè)集團的“韋迪”等10個品牌占據了總體市場的53%，而合資或外資產品杭州中美華東制藥的泮立蘇、德國百克頓和阿爾泰納制藥的潘妥洛克占據了總體市場的47%，形成了國內目前平分秋色的格局。

雷貝拉唑：聯手托市

雷貝拉唑（rabeprazole）是一種抗分泌作用的可逆性的質子泵抑制劑，具有較高的PKaA值，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2~10倍，口服可在體內快速活化，與質子泵結合發(fā)揮抑酸作用。雷貝拉唑由日本衛(wèi)材于1998年12月研發(fā)上市，其片劑2000年2月獲SFDA批準，商品名為“波利特”，專利至2013年5月期滿。

雷貝拉唑在我國獲準上市后，為了迅速打開我國質子泵抑制劑市場局面，衛(wèi)材欲借助西安楊森在胃腸病藥物銷售上的強大優(yōu)勢，與西安楊森聯合于2001年9月在我國強勢推出雷貝拉唑，據市場監(jiān)測數據表明，2006年這一合作仍在延續(xù)。目前，SFDA已批準了江蘇豪森藥業(yè)等5家企業(yè)生產原料藥，此外，還批準了6家制劑生產上市。

在快速增長的質子泵抑制劑市場中，雷貝拉唑的增長率僅次于埃索美拉唑，2006年在樣本醫(yī)院用藥中同比上一年增長了58.76%，全年用藥金額已超過了3000多萬元。其中，國內銷售前5位廠家（見表4）占據了53.02%的市場，而日本衛(wèi)材占據了市場的46.98%。

三、 “質子泵抑制劑”逼抗?jié)兯幨袌錾?/h3>
隨著城市生活節(jié)奏的加快，消化系統(tǒng)疾病發(fā)生率一直名列前茅。近幾年，該類藥物市場規(guī)模保持兩位數的高增長率，在許多品種專利到期和行政保護期滿后，仿制藥如雨后春筍，消化系統(tǒng)用藥市場呈現出起伏跌宕的趨勢。國家藥品政策的監(jiān)管和調控，使醫(yī)院購入藥品總金額的增幅趨緩；而新開發(fā)品種的臨床推廣，產品的更新換代又推動了市場份額的增長。

近些年來，我國消化系統(tǒng)用藥結構有了很大的改變，已接近西方發(fā)達國家的水平，而國內藥企的產品升級換代的進程也加快。目前從醫(yī)院用藥的品牌結構來看，國產胃藥品牌數已占了總量的85．2%，而進口品牌僅占6．1%，合資品牌占據了8．7%。雖然外資品牌數量處于弱勢，但由于原研藥品享有單獨定價的優(yōu)勢，在用藥金額上仍占據了較大的份額，而且外（合）資品牌在學術研討、新產品推廣上比較成功，由此而在終端市場的競爭中處于有力地位。

在國外，質子泵抑制劑在美國是增長速度最快的幾類藥物之一。2003年美國市場，阿斯利康公司Nexium 29億，第5位，Prilosec的銷售額為11億美元，排在39位。Eisai公司的Aciphex20億，15位。Tap Pharm公司的Prevacid，44億，第三位?；菔瞎镜腜rotonix 20億，16位。Kremers Urban 公司的Omeprazole，9億，53位。

表1： 2003年PPI在美國市場的銷售情況

通用名商品名廠商 2003年銷售額

（億美元）在銷售額前200位藥中的位置

蘭索拉唑 lansoprazole Tap Pharm 44 3

艾美拉唑 esomeprazole 阿斯利康 39 5

雷貝拉唑 rabeprazole 衛(wèi)材 20 15

潘托拉唑 pantoprazole 惠氏 20 16

奧美拉唑 Omeprazole 阿斯利康 11 39

四．“質子泵抑制劑”國內醫(yī)院用藥情況

在通過對全國重點城市抽樣醫(yī)院統(tǒng)計數據研究表明，2005年前三季度，我國醫(yī)院市場抗消化性潰瘍藥品中，由于泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑等新力軍的加盟，質子泵抑制劑和往年一樣，繼續(xù)控制著整個抗消化性潰瘍藥67．9%的市場，并有逐步擴大的趨勢，H2－受體拮抗劑由于近年來沒有新產品加入，只占了醫(yī)院市場14．6%的份額，并且有繼續(xù)下降的苗頭。

SFDA南方醫(yī)藥經濟研究所進行的2004年對質子泵抑制劑和H2－受體阻滯劑的臨床專家測評研究顯示，質子泵抑制劑的醫(yī)生評價指數為0．90（最高為1．00），H2－受體拮抗劑的醫(yī)生評價指數只有0．67，可見臨床上醫(yī)生對質子泵抑制劑的偏愛。

從各類藥用藥金額的份額變化來看，PPI的份額在不斷擴大，2004年1 季度已經達到70%的市場份額，而明顯受其影響的是H2受體阻滯劑，其份額在逐漸縮小，只剩下20%的占有率，而鉍劑、復方藥及其他藥物的份額始終保持穩(wěn)定，總和在10%以內。

從PPI的各品種近年來的醫(yī)院用藥金額變化來看，奧美拉唑作為領先者，其銷售金額呈上揚趨勢，帶動整體市場的發(fā)展，其次是泮托拉唑，也是一路上揚，但是仍與奧美拉唑有一定的差距。其他品種都是成績平平，沒有太大的起伏，始終占有很少一部分的份額。

奧美拉唑的競爭很是激烈，從2004年前十位企業(yè)的份額來看，有4個企業(yè)是新進入奧美拉唑醫(yī)院市場競爭的，這四個企業(yè)的總份額超過了55%，最為突出的是江蘇阿斯利康 (無錫) 制藥有限公司，一進入市場便以占領半壁江山的絕對優(yōu)勢排在了第一位，而其他舊企業(yè)，在新競爭者的沖擊下，份額都有所減少，最嚴重的是ASTRA(SD)公司，2004年上半年的份額較2003年下降了30%。排在第二位的江蘇常州四藥制藥有限公司，也下降了兩個百分點。