9月30日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位聯(lián)合完成的研究進(jìn)展。文章報(bào)道了一種具有高選擇性和高活性的細(xì)胞自吞噬抑制劑的發(fā)現(xiàn)，以及利用這個小分子探針，第一次揭示了兩種重要的抑癌蛋白p53和Beclin1之間的內(nèi)在聯(lián)系的結(jié)果。

    細(xì)胞自吞噬是細(xì)胞依靠溶酶體降解胞內(nèi)物質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞處于饑餓時(shí)通過自吞噬降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，獲得維持生存所必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等營養(yǎng)物質(zhì)。細(xì)胞自吞噬還負(fù)責(zé)細(xì)胞的自我凈化，通過降解和重復(fù)利用細(xì)胞內(nèi)老舊蛋白和細(xì)胞器，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡。細(xì)胞自吞噬在生物體生長發(fā)育、細(xì)胞分化及對環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面極為關(guān)鍵，在防治某些疾病如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病以及對抵抗病原微生物的感染和延緩衰老、延長壽命等方面都發(fā)揮重要作用。因此，研究其作用機(jī)制不僅可以進(jìn)一步了解生命的奧秘，同時(shí)也為一些疾病的治療提供新的思路。能夠特異性地調(diào)控自吞噬過程小分子是細(xì)胞自吞噬機(jī)制研究中非常重要的工具。目前，高效、特異、低毒的細(xì)胞自吞噬抑制劑還很缺乏，因此發(fā)展理想的細(xì)胞自吞噬抑制劑十分重要。

    上海有機(jī)所馬大為課題組與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、上海有機(jī)所兼職研究員袁鈞瑛的課題組合作，通過篩選和進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種高效并具有高選擇性的細(xì)胞自吞噬小分子抑制劑，命名為Spautin-1.科研人員發(fā)現(xiàn)，該小分子通過對兩個去泛素酶——USP10和USP13選擇性抑制，促進(jìn)Beclin1蛋白泛素化水平增高，進(jìn)而引起III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物的降解。III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物Vps34/Beclin1是細(xì)胞自吞噬信號通路中重要的調(diào)控元件。該復(fù)合物主要負(fù)責(zé)催化磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為3-磷酸磷脂酰肌醇。其中，Vps34是一種典型的III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶。Beclin1作為一個重要的抑癌基因，在人類乳腺癌，卵巢癌和前列腺腫瘤等多種癌癥中出現(xiàn)變異或者基因單拷貝缺失。泛素-蛋白酶體系是細(xì)胞內(nèi)一種重要的蛋白降解途徑，去泛素酶通過控制蛋白的泛素化水平，調(diào)節(jié)蛋白通過蛋白酶途徑的降解。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)Beclin1也調(diào)控這兩個去泛素酶的穩(wěn)定性。因?yàn)閁SP10同時(shí)也是p53蛋白的去泛素酶，所以III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶復(fù)合物對去泛素酶的影響也調(diào)控著p53蛋白的水平。

    這些結(jié)果不僅為細(xì)胞自吞噬研究提供了重要的研究工具，也揭示了兩種重要的抑癌蛋白p53和Beclin1之間的不為人知的內(nèi)在聯(lián)系，為人類發(fā)展新的癌癥治療藥物提供了重要信息。作為“化學(xué)生物學(xué)”這個新興的交叉學(xué)科的一個成功例子，該項(xiàng)工作將會促進(jìn)更多的生物學(xué)家和化學(xué)家從事該交叉科學(xué)領(lǐng)域的研究。

    該工作得到了中國科學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)國際合作伙伴計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委員會重大國際合作項(xiàng)目以及重大研究計(jì)劃項(xiàng)目的支持。