摘要： 近日來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部及加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中解析了一個(gè)在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過(guò)程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)。這一研究成果將有助于推動(dòng)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出治療這些疾病的新型藥物

    “在這項(xiàng)研究中我們應(yīng)用了一種功能強(qiáng)大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析方法研究了cAMP化學(xué)信號(hào)啟動(dòng)其蛋白質(zhì)開(kāi)關(guān)Epac2的機(jī)制，”德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)學(xué)分部Sealy結(jié)構(gòu)生物學(xué)和分子物理學(xué)中心成員、藥理學(xué)與毒理學(xué)系教授程曉東說(shuō)。

    cAMP分子在包括大腦學(xué)習(xí)和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過(guò)程中均起著重要的調(diào)控作用。在細(xì)胞內(nèi)cAMP主要通過(guò)結(jié)合、激活并開(kāi)啟特異性的受體蛋白質(zhì)的方式啟動(dòng)下游信號(hào)途徑。

    當(dāng)這一細(xì)胞信號(hào)通路出現(xiàn)異常時(shí)則會(huì)導(dǎo)致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發(fā)生。深入了解cAMP介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)于開(kāi)發(fā)出特異性靶向cAMP-Epac2信號(hào)元件的新型治療策略具有重要的意義。

    在這一研究項(xiàng)目中，程曉東領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)系教授Virgil Woods Jr及同事展開(kāi)合作開(kāi)發(fā)和利用了一種氫/氘交換質(zhì)譜測(cè)定技術(shù)（DXMS）對(duì)cAMP信號(hào)通路進(jìn)行了研究。相對(duì)與其他的蛋白質(zhì)分析技術(shù)，DXMS尤其適用于研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)。

    利用這一新型技術(shù)，研究人員詳細(xì)地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個(gè)已知位點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)生相互作用，并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀，啟動(dòng)Epac2活性的過(guò)程。研究結(jié)果表明cAMP誘導(dǎo)的Epac2激活受到cAMP第二結(jié)合域C末端鉸鏈運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。這一構(gòu)象的改變促使Epac2調(diào)控元件重新排列遠(yuǎn)離催化核心，以便于隨后的效應(yīng)器結(jié)合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)cAMP第一結(jié)合域與第二結(jié)合域的接口處于高度動(dòng)態(tài)，這一特征揭示了cAMP能夠進(jìn)入晶體結(jié)構(gòu)中被其他cAMP結(jié)合域相互阻隔的配體結(jié)合位點(diǎn)之謎。

    “DXMS分析方法已被證實(shí)是一種功能極其強(qiáng)大的技術(shù)，它可以單獨(dú)運(yùn)用亦可與其他技術(shù)結(jié)合使用，用于解析蛋白質(zhì)在正常情況下改變形狀發(fā)揮功能的機(jī)制，”Woods說(shuō)：“這一技術(shù)可在將來(lái)廣泛地運(yùn)用到鑒別及開(kāi)發(fā)靶向這些蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)的治療性藥物中去。”

    作者簡(jiǎn)介：

    程曉東

    現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長(zhǎng)江學(xué)者講座教授、美國(guó)德州大學(xué)終身正教授，博士生導(dǎo)師。1985年畢業(yè)于北京大學(xué)生物系，1988年獲中科院上海生物化學(xué)研究所碩士學(xué)位，1994年獲美國(guó)德州大學(xué)博士學(xué)位。1995年至1999年，在美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校美國(guó)科學(xué)院院士Susan Taylor教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究。1999年起在美國(guó)德州大學(xué)任教，主要從事腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和機(jī)制以及原癌基因調(diào)控等方面研究。