胃腸道腫瘤，今天你基因診斷了沒？

──MGH病歷討論：49歲男性直腸腺癌

    直腸癌算不上是什么罕見病，其治療方法多年來一直在逐步改進(jìn)，治療體系與治療思路也已是日益清晰，外科結(jié)合新輔助放化療的治療效果也有目共睹。此次NEJM(Blaszkowsky, Cusack et al. 2011)上介紹的直腸腺癌病例卻以“基因診斷”的噱頭再次讓人眼前一亮。也許若干年后，病友們會(huì)這么打招呼：“今天你基因診斷了沒？”

    簡(jiǎn)單的回顧一下病歷：某中年男性3個(gè)月前發(fā)現(xiàn)自己大便帶血，并且大便逐漸變細(xì)。到醫(yī)院做腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)距肛門邊緣15cm處有一個(gè)外生腫物（長(zhǎng)6cm，厚3.3cm；活檢病理：絨毛狀腺瘤，中分化腺癌），降結(jié)腸和直腸遠(yuǎn)端還各有一個(gè)息肉（活檢病理：管狀腺瘤）。核磁發(fā)現(xiàn)多個(gè)乙狀結(jié)腸、直腸周圍及左腹股溝淋巴結(jié)；但活檢證實(shí)上述淋巴組織無癌浸染。血液檢驗(yàn)（包括CEA等癌標(biāo)）均大致正常。

    除了上述羅列的檢驗(yàn)檢查，患者共進(jìn)行了腸鏡+活檢、CT、PET-CT、MRI、超聲引導(dǎo)活檢等無數(shù)的檢查，檢驗(yàn)更是數(shù)不勝數(shù)，這樣的待遇在我國(guó)普通民眾怕是享受不起的。在完成了麻省總醫(yī)院（MGH）無數(shù)高端先進(jìn)的各項(xiàng)檢查之后，疾病診斷明確，治療團(tuán)隊(duì)也制訂了相應(yīng)的治療策略：術(shù)前新輔助放化療+結(jié)腸癌根治術(shù)+術(shù)后輔助化療，以上治療手段也取得了明確效果。

    但以上紛繁復(fù)雜的檢驗(yàn)檢查，收效顯著的治療手段決不是本文的高潮。由于患者相對(duì)年齡較年輕并且存在多個(gè)息肉，結(jié)合其家族史，治療團(tuán)隊(duì)推薦患者進(jìn)行癌癥相關(guān)基因檢查，這才真正翻開了眩目多彩的篇章！

    首先，醫(yī)生運(yùn)用DNA微衛(wèi)星檢測(cè)評(píng)估患者基因是否存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷。微衛(wèi)星是一類DNA重復(fù)片段，其長(zhǎng)度不同人之間差異很大；但對(duì)每一個(gè)個(gè)人而言，其長(zhǎng)度是固定的。如果腫瘤存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷，那么其微衛(wèi)星長(zhǎng)度和正常DNA就不同了。觀察到微衛(wèi)星的大小變化即所謂微衛(wèi)星不穩(wěn)定性暗示著腫瘤存在基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷──更進(jìn)一步而言，存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者還提示可能存在在其他基因位點(diǎn)的基因突變（例如腫瘤抑制基因的失活等）。本例患者檢測(cè)結(jié)果顯示患者存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定！

    隨后，醫(yī)生還進(jìn)一步對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷產(chǎn)物進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，以彌補(bǔ)微衛(wèi)星不穩(wěn)定分析的不足。本患者結(jié)果顯示MSH6核染色缺失，強(qiáng)烈提示患者可能存在遺傳性突變（例如Lynch綜合征等）。Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）是一種常染色體顯性遺傳病，是最常見的遺傳性結(jié)腸癌綜合征。結(jié)合患者各項(xiàng)檢查結(jié)果，醫(yī)生建議他進(jìn)一步檢驗(yàn)以明確是否患有Lynch綜合征。

    臨床上Lynch綜合征的診斷主要依據(jù)阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)，其依靠癌癥的家族譜系圖進(jìn)行診斷，應(yīng)用較為簡(jiǎn)便，但也存在著診斷條件苛刻，敏感性差等缺陷。雖然本患者的外祖母、兩位阿姨（外祖母的三女兒、四女兒）均患癌癥，但他仍不符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)（詳細(xì)診斷方法敬請(qǐng)參照原文）。

    盡管不符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)，但患者復(fù)合貝塞斯達(dá)（Bethesda）指南（詳見原文）所推薦進(jìn)行基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，于是醫(yī)生們又為其進(jìn)行了基因序列檢測(cè)。由于MSH2，MLH1，MSH6，PMS2，EpCAM這些基因的突變都可導(dǎo)致Lynch綜合征的發(fā)生，結(jié)合患者免疫組化MSH6核染色缺失的檢測(cè)結(jié)果，檢測(cè)人員將其定為目標(biāo)基因。不出所料，該患者M(jìn)SH6基因發(fā)生突變──第687位氨基酸密碼子突變提早形成終止密碼，Lynch綜合征的診斷也因此成立。

    可能大家會(huì)提出這樣的疑問：這名直腸腺癌患者，已經(jīng)在外科明確診斷、準(zhǔn)確切除了，為何最后又在所謂的“基因診斷”的“幫助”下又成了一個(gè)Lynch綜合征的患者，這究竟有什么意義呢？基因診斷到底能為我們帶來什么呢？

    Blaszkowsky醫(yī)生認(rèn)為，就這名病人而言，由于其相對(duì)年紀(jì)輕且通過基因檢測(cè)確立了Lynch綜合征的診斷，因此在他接下來的生命旅程中，再次發(fā)生結(jié)腸癌的可能性是比較高的。因此增加對(duì)他癌癥相關(guān)的監(jiān)測(cè)是必須的。在該病例中基因診斷的意義絕不局限于腫瘤表型檢測(cè)，它更是一項(xiàng)遺傳基因檢測(cè)。免疫組化結(jié)果顯示核染色缺失，基因測(cè)序最終明確了其存在遺傳性突變。那么不僅提示患者需要更為直接的醫(yī)療干預(yù)，甚至包括其一代直系親屬也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

    盡管基因診斷這個(gè)名詞現(xiàn)在來看已經(jīng)并不新鮮，但是目前能夠在臨床上真正應(yīng)用的畢竟是少數(shù)醫(yī)院并且也是針對(duì)少數(shù)疾病而已。本文所列舉的病例就是對(duì)于基因診斷的一個(gè)很好的嘗試，相信能夠給不少醫(yī)療同行甚至包括大眾帶來一些啟發(fā)。盡管基因診斷可能會(huì)讓患者戴上“癌癥易患者”之類的沉重帽子，但結(jié)合基因診斷結(jié)果開展內(nèi)外科治療，制訂個(gè)性化的治療乃至預(yù)防保健策略──基因診斷的益處是有目共睹的！相信隨著其在臨床中更深入的應(yīng)用，如何保護(hù)患者基因隱私、減少診斷結(jié)果帶來的精神壓力等問題也一定能夠更好地解決。