中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院的科學(xué)家們在 最新一期的《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上發(fā)表了白血病研究新進(jìn)展文章“Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia”。

    文章通訊作者是來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的陳竺院士和陳賽娟院士。 表觀遺傳修飾（epigenetic modification）是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，如DNA甲基化、組蛋白乙�；�和甲基化、RNA相關(guān)性沉默等。

    近年來大量的研究 表明表觀遺傳學(xué)改變與細(xì)胞的生長、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化及腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生過程中扮演著重要的角色。 急性白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，特點為造血細(xì)胞的某一系列在骨髓中惡性增生，并進(jìn)入血流浸潤各組織器官，引起一系列臨床表現(xiàn)。其中小兒白血病是小兒發(fā)病 率最高的惡性腫瘤，最常見的類型為急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋcute Lymphoblastic Leukemia，ALL），占所有小兒急性白血病的80%.而急性髓系白血�。╝cute myeloid leukemia，AML）是成人中最常見的急性白血病。 盡管近年來一些研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因甲基化在急性白血病中普遍存在，然而由于常規(guī)的全基因組測序技術(shù)存在著工作量大、耗時長、成本高等局限，使得目前只有少數(shù) 基因的甲基化狀態(tài)被確定與患者的臨床特征即預(yù)后有關(guān)。外顯子組（exome）測序是一種新型的基因組分析技術(shù)。由于外顯子組僅占人類基因組的百分之一。測 定外顯子序列只需針對外顯子區(qū)域的DNA即可，因此遠(yuǎn)比進(jìn)行全基因組序列測序更簡便、經(jīng)濟(jì)，開始被廣泛應(yīng)用到遺傳病的相關(guān)研究中。

    在這篇文章中，研究人員利用先進(jìn)的外顯子組測序技術(shù)對急性髓系白血病M5型（又稱急性單核細(xì)胞性白血病，AML-M5）的患者血液樣品進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn) 112名患者中有23例存在著DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因DNMT3A突變，比例20.5%.DNMT3A突變體功能分析結(jié)果顯示酶活性減少，與組蛋白H3親 和力下降。

    在進(jìn)一步的研究中，研究人員證實DNMT3A突變樣品中的DNA甲基化模式和基因表達(dá)均發(fā)生了顯著改變。DNMT3A突變與急性白血病高發(fā)病率 及預(yù)后不良有著密切的關(guān)系。此外研究人員還在篩查其他白血病亞型時發(fā)現(xiàn)13.6%的急性髓系白血病M4型的患者Arg882發(fā)生了改變。 新研究發(fā)現(xiàn)證實了異常的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性與急性單核細(xì)胞性白血病發(fā)病密切相關(guān)，并為疾病的診斷和預(yù)后評價提供了一個有潛力的生物標(biāo)記。