2011，肺癌的分子分型時(shí)代已然到來(lái)

     不知不覺(jué)，肺癌領(lǐng)域已走進(jìn)了一個(gè)新的時(shí)代。如今，生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化治療已經(jīng)成為肺癌治療的主導(dǎo)方向，這從本屆年會(huì)上的幾項(xiàng)重要研究結(jié)果的公布可見(jiàn)一斑。 在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，本報(bào)記者特邀廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授就這些最新進(jìn)展給予了點(diǎn)評(píng)。

    “通過(guò)這次ASCO年會(huì)，我們不難發(fā)現(xiàn)目前研究的一個(gè)主要方向，即嘗試采用毒性更小的方案來(lái)取代毒性更大的方案，譬如靶向治療取代化療。但如果我們不對(duì)患者進(jìn)行選擇，這種取代的結(jié)果常不盡如人意。分子分型不應(yīng)只是一個(gè)表淺的認(rèn)識(shí)，而是應(yīng)該深入探索，將此很好地納入未來(lái)研究中，這也正契合了今年的大會(huì)主題之一 ——路徑（Pathways）的含義。而且，剛看到了ASCO新聞介紹，通過(guò)采用生物標(biāo)志物指導(dǎo)腫瘤治療，可以節(jié)約近一半的成本�？梢�(jiàn)，分子分型不僅可給患者帶來(lái)療效方面的益處，相關(guān)成本也得到了一定的控制。未來(lái)，分子分型的深入研究仍勢(shì)在必行。

    —— 吳一龍教授“

    ■研究簡(jiǎn)介

    可手術(shù)NSCLC DFS或可成為OS的有效替代指標(biāo)

    針對(duì)兩項(xiàng)輔助化療薈萃分析（含25項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)、7626例肺癌患者），Surrogate（代理）肺項(xiàng)目合作組進(jìn)行的一項(xiàng)大型分析顯示，對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），無(wú)病生存（DFS）是總生存（OS）的有效替代終點(diǎn)指標(biāo)。（摘要號(hào)7004）

    ■點(diǎn)評(píng)

    “DFS： OS的可能替代指標(biāo)”

    吳一龍教授：

    眾所周知，OS是臨床研究終點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。在有些疾病的有效治療方法不多、患者生存期又很短的情況下，OS是最重要的。但對(duì)于一些患者生存期很長(zhǎng)、又有較多有效處理方法的腫瘤，若還是一味苛求OS，就有可能矯枉過(guò)正，尤其是后續(xù)治療非常復(fù)雜、交叉換組等情況很可能對(duì)OS造成影響。肺癌就是這樣的情況。

    10年前，當(dāng)沒(méi)有很好的治療方法時(shí)，肺癌患者的OS期很短，所以一直用OS作為主要的研究終點(diǎn)指標(biāo)，但到了今天，有些表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變患者，經(jīng)治療后生存期較過(guò)去延長(zhǎng)了1倍以上，一線(xiàn)治療后仍有較多的有效辦法，因此對(duì)生存期的評(píng)價(jià)就復(fù)雜得多了。在今年年會(huì)上，Surrogate肺項(xiàng)目合作組的這項(xiàng)分析用數(shù)據(jù)說(shuō)明，在肺癌治療研究方面，已到了可用DFS取代OS的時(shí)候了。

    不過(guò)，說(shuō)起無(wú)進(jìn)展生存（PFS）這個(gè)指標(biāo)，情況可能有些不同。例如，療效評(píng)價(jià)頻率就對(duì)PFS有很大影響，3個(gè)月1次與1個(gè)月1次的PFS很有可能不同。因此，對(duì)于PFS，不能簡(jiǎn)單地說(shuō)其可取代OS，必須對(duì)其進(jìn)行一定的限制和規(guī)定，如評(píng)價(jià)頻率必須是6周或8周，在這樣的限制條件下，才能說(shuō)PFS有望取代OS.

    ■研究簡(jiǎn)介

    進(jìn)展期非鱗狀細(xì)胞NSCLC 口服血管生成抑制劑未延長(zhǎng)OS期

    莫特沙芬（motesanib）是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1/2/3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和KIT基因的口服血管生成抑制劑。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（MONET1），按1：1比例將1090例進(jìn)展期非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者隨機(jī)分為卡鉑+紫杉醇+motesanib組（A組）或卡鉑+紫杉醇+安慰劑組（B組），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。

    中位隨訪(fǎng)10.6個(gè)月的結(jié)果顯示，與B組相比，A組患者的OS（13.0個(gè)月對(duì)11.0個(gè)月，P=0.137）未顯著延長(zhǎng)，PFS延長(zhǎng)了0.2個(gè)月（5.6個(gè)月對(duì)5.4個(gè)月，P=0.0006）。A組和B組≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為73%和59%.A組較B組更常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（22%對(duì)15%）、腹瀉（9%對(duì)1%）、高血壓（7%對(duì)1%）和膽囊炎（3%對(duì)0）。（摘要號(hào)LBA7512）

    ■點(diǎn)評(píng)

    “P值有意義≠有實(shí)際價(jià)值”

    吳一龍教授：

    今年，口服血管生成抑制劑motesanib的Ⅲ期研究結(jié)果為陰性，啟示是什么？我們認(rèn)為，今天了解肺癌研究，除了看陽(yáng)性或陰性結(jié)果外，還有一個(gè)重要內(nèi)容——要看看這些研究結(jié)果是否有實(shí)際臨床意義。

    以這個(gè)試驗(yàn)為例，雖然兩組PFS的P值有顯著差異，但僅是延長(zhǎng)了0.2個(gè)月而已。所以，有些統(tǒng)計(jì)學(xué)家提醒我們，雖然P值是重要的統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷指標(biāo)，但它并不是臨床意義的“最佳代言人”。還是應(yīng)結(jié)合具體情況進(jìn)行具體分析，而不是一味地追求P值的顯著差異。我們提倡嚴(yán)格應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)，但不能就此將其他因素拋開(kāi)，這是不合理的。

    ■研究簡(jiǎn)介

    ⅢB/Ⅳ期肺腺癌標(biāo)本：60%檢測(cè)出驅(qū)動(dòng)突變

    對(duì)肺癌標(biāo)本中驅(qū)動(dòng)突變?nèi)鏓GFR 和棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）的檢測(cè)及由這些分子突變引起的治療理念的變化，已使肺腺癌的治療發(fā)生了重要的改變。

    美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）組織14家成員單位開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，入組了830 例PS 評(píng)分為0~2 的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，結(jié)果檢測(cè)到60%（252/422例）的腫瘤有驅(qū)動(dòng)突變，其中KRAS 107 例（25%）、EGFR 98 例（23%）、ALK 重排14 例（6%）、BRAF 12例（3%）、PIK3CA 11例（3%）、MET擴(kuò)增4例（2%）、HER2 3例（1%）、MEK1 2例（0.4%）、NRAS 1例 （0.2%）、AKT1 0例。95%的分子突變相互排斥。

     ■點(diǎn)評(píng)

    “我們也迫切需要建立一個(gè)聯(lián)盟”

    吳一龍教授： 今年，LCMC組織了這項(xiàng)大型突變檢測(cè)情況研究。我在最近的幾次演講中反復(fù)提到了一個(gè)問(wèn)題，那就是我們也需要組織起一個(gè)肺癌或腫瘤學(xué)研究的聯(lián)盟。LCMC就是通過(guò)其聯(lián)盟作用將很多醫(yī)院的資料組織起來(lái)，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化處理和進(jìn)一步的突變分析，例數(shù)近1000例。不但美國(guó)如此，法國(guó)也是，大家都聯(lián)合起來(lái)了。

    對(duì)此，我們有自己的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也有劣勢(shì)。我們的優(yōu)勢(shì)在于病例數(shù)非常多，僅廣東省肺癌研究所一家單位，病例突變分析就納入了3000多例患者，但我國(guó)缺乏的恰恰就是——聯(lián)盟。

    聯(lián)盟的好處是可以將各地資源集合起來(lái)，病例的代表性?xún)?yōu)于單個(gè)中心。其實(shí)我在《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上多次發(fā)表文章稱(chēng)，未來(lái)肺癌的研究將逐漸走向分子分型，而每種分型需要有相應(yīng)的治療來(lái)對(duì)應(yīng)， 如若不然，也是徒勞。

    以p53為例，雖然圍繞其開(kāi)展的探索一直在進(jìn)行，肺癌中p53突變也非常常見(jiàn)，但由于對(duì)其沒(méi)有相應(yīng)的有效治療，還是“難成氣候”，目前還難于將其列為一個(gè)分子分型。

    今天，肺癌的幾種分子突變都已經(jīng)有了相應(yīng)的有效治療措施，如EGFR突變（厄洛替尼和吉非替尼）、EML4-ALK融合（crizotinib）等，還有正在研究中的BRAF突變，也有了相應(yīng)的藥物。在此基礎(chǔ)上，分子標(biāo)志物的臨床價(jià)值才會(huì)凸顯。

    未來(lái)，一個(gè)大的發(fā)展方向就是不斷把我們對(duì)肺癌分子生物學(xué)的未知領(lǐng)域縮得越來(lái)越小，每發(fā)現(xiàn)一個(gè)分子分型，就應(yīng)有個(gè)相對(duì)應(yīng)的治療方法，這樣慢慢發(fā)展下去，我們對(duì)肺癌治療的辦法就會(huì)越來(lái)越多。對(duì)于我國(guó)而言，更是需要大家聯(lián)合起來(lái)，進(jìn)行屬于我們自己的大規(guī)模探索，這也是我近年來(lái)一直呼吁的，團(tuán)結(jié)就是力量。