通用名

奧沙利鉑

商用名

樂(lè)沙定（進(jìn)口）；奧正南、齊沙、艾恒、艾克博康、草鉑、多令、辰雅、佳樂(lè)同泰（國(guó)產(chǎn)）。

英文名

Oxaliplatin for Injection

性狀

本品為白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物或粉末. 分子式：C8H14N2O4Pt,分子量：397.29 CAS:61825-94-3

藥理毒理

奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗(yàn)也證實(shí)在順鉑耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。

在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉑的作用機(jī)制，雖然尚未完全清楚，但已有研究表明，奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA 的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。

藥代動(dòng)力學(xué)

以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時(shí)，其血漿總鉑達(dá)峰值5.1±0.8mg/ml/h,模擬的曲線下面積為189±45mg/ml/h。當(dāng)輸液結(jié)束時(shí)，50%的鉑與紅細(xì)胞結(jié)合，而另外50%存在于血漿中。25%的血漿鉑呈游離態(tài)，另外75%血漿鉑與蛋白質(zhì)結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合鉑逐步升高，于給藥第五天后穩(wěn)定于95%的水平。藥物的清除分為兩個(gè)時(shí)相，其清除相半衰期約為40小時(shí)。多達(dá)50%的藥物在給藥48小時(shí)之內(nèi)由尿排出(55%的藥物在6天之后清除)。由糞便排出的藥量有限(給藥11天后僅有5%經(jīng)糞便排出)。在腎功能衰竭的病人中，僅有可過(guò)濾性鉑的清除減少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要調(diào)整用藥劑量。與紅細(xì)胞結(jié)合的鉑清除很慢。在給藥后的第22天，紅細(xì)胞結(jié)合鉑的水平為血漿峰值的56%，而此時(shí)大多數(shù)的總血漿鉑已被清除。在以后的用藥周期中，總的或不被離心的血漿鉑水平并無(wú)顯著升高；而紅細(xì)胞結(jié)合鉑出現(xiàn)明顯的早期累積現(xiàn)象。

適應(yīng)癥

與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用 ：一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 ；輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke’s C期）結(jié)腸癌，用于該適應(yīng)癥是基于國(guó)外臨床研究結(jié)果。

用法用量

限成人使用。

輔助治療時(shí)，奧沙利鉑推薦劑量為85 mg/m，靜脈滴注，每2周重復(fù)1次。共12個(gè)周期（6個(gè)月）。

治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉑的推薦劑量為85 mg/m，靜脈滴注，每2周重復(fù)1次。

應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

奧沙利鉑應(yīng)在輸注氟尿嘧啶前給藥。

將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中（以便達(dá)到0.2 mg/mL以上的濃度），持續(xù)輸注2-6小時(shí)。

奧沙利鉑主要用于以5-氟脲嘧啶續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周方案中，5-氟脲嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。

危險(xiǎn)人群

腎功能不全者 ：目前尚無(wú)奧沙利鉑用于嚴(yán)重腎功能不全患者的資料。中度腎功能不全者，開(kāi)始治療時(shí)可給予推薦的劑量。對(duì)于輕度腎功能不全者，無(wú)需調(diào)整劑量。

肝功能不全者 ：在I期臨床研究中對(duì)于不同程度肝功能不全者，肝膽管異常發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度可能與疾病進(jìn)展程度及最初的肝功能紊亂有關(guān)。在臨床研究中，對(duì)肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。

用法

奧沙利鉑用于靜脈滴注，使用時(shí)無(wú)需水化。

將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中（以便達(dá)到0.2 mg/mL以上的濃度），通過(guò)外周或中央靜脈滴注2-6小時(shí)。奧沙利鉑必須在5-氟脲嘧啶前滴注。

如果漏于血管外，必須立即終止給藥。

禁忌癥

奧沙利鉑禁用于以下病人 ：

已知對(duì)奧沙利鉑過(guò)敏者 ；

哺乳期婦女 ； 在第1療程開(kāi)始前已有骨髓抑制者，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) < 2 x 10/L和/或血小板計(jì)數(shù) <100 x 10/L ；

在第1療程開(kāi)始前有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變伴功能障礙者 ；

有嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率小于30 mL/分)。

不良反應(yīng)

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為 ：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性，劑量累積性，外周感覺(jué)神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時(shí)更常見(jiàn)、更嚴(yán)重。

下列表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來(lái)自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進(jìn)行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者)，以及來(lái)自上市后經(jīng)驗(yàn)。

表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的 ： 很常見(jiàn) (>1/10)，常見(jiàn) (>1/100，≤1/10)，不常見(jiàn) (>1/1000，≤1/100)，少見(jiàn) (>1/10000，≤1/1000) ，以及極少見(jiàn)(≤1/10000)，包括個(gè)例。

表格后給出了更詳細(xì)的信息。

給藥部位情況 ：很常見(jiàn)注射部位反應(yīng)（* 滲漏可能引起局部疼痛和炎癥，后者可能很?chē)?yán)重并引起并發(fā)癥，尤其是當(dāng)奧沙利鉑通過(guò)外周靜脈途徑輸注時(shí)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

自主神經(jīng)系統(tǒng)異常 ：常見(jiàn)面色潮紅。

全身異常* ：很常見(jiàn)發(fā)熱（發(fā)熱很常見(jiàn)，包括感染性-中性粒細(xì)胞減少合并或不合并發(fā)熱，或免疫源性），疲勞，過(guò)敏/過(guò)敏性反應(yīng)（常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)例如皮疹，尤其是蕁麻疹，結(jié)膜炎，鼻炎。常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)包括支氣管痙攣，血管性水腫，低血壓以及過(guò)敏性休克），無(wú)力，疼痛，體重增加(輔助治療) ；常見(jiàn)胸痛，體重減輕 (轉(zhuǎn)移癌治療) ；少見(jiàn)免疫過(guò)敏反應(yīng)，血小板減少，溶血性貧血。

中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常 * ：很常見(jiàn)外周感覺(jué)神經(jīng)病變，頭痛，感覺(jué)異常 ；常見(jiàn)頭昏，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)炎，假性腦膜炎 ；少見(jiàn)構(gòu)音障礙。

胃腸道異常 ：很常見(jiàn)腹瀉，惡心，嘔吐，口腔炎/黏膜炎，腹痛，便秘，厭食 ；常見(jiàn)消化不良，胃食道返流，呃逆 ；不常見(jiàn)腸梗阻、小腸梗阻 ；少見(jiàn)結(jié)腸炎，包括由艱難梭菌引起的腹瀉。

代謝營(yíng)養(yǎng)異常 ：常見(jiàn)脫水 ；不常見(jiàn)代謝性酸中毒。

肌肉骨骼異常 ：很常見(jiàn)背痛 ；常見(jiàn)關(guān)節(jié)痛、骨痛。

血小板、出血及凝血異常 ：很常見(jiàn)鼻出血 ；常見(jiàn)出血，血尿，血栓性深靜脈炎，肺栓塞，直腸出血。

精神異常 ：很常見(jiàn)抑郁、失眠 ；常見(jiàn)緊張。

防御機(jī)制異常 ：很常見(jiàn)感染。

呼吸系統(tǒng)異常 ：很常見(jiàn)呼吸困難，咳嗽 ；常見(jiàn)鼻炎，上呼吸道感染 ；少見(jiàn)間質(zhì)性肺病，肺纖維化**。

皮膚以及皮下組織異常 ：很常見(jiàn)皮膚異常，脫發(fā) ；常見(jiàn)皮膚剝脫 (例如手足綜合征)，紅斑疹，皮疹，過(guò)度出汗，皮膚附屬組織異常。

影響其它感覺(jué)器官的異常 ：很常見(jiàn)味覺(jué)異常 ；不常見(jiàn)耳毒性 ；少見(jiàn)耳聾。

腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常 ：常見(jiàn)排尿困難，尿頻和排尿異常。

眼睛異常 ：常見(jiàn)結(jié)膜炎，眼睛功能異常 ；不常見(jiàn)視力敏度一過(guò)性減低， 影響視野的異常，視神經(jīng)炎。

異常實(shí)驗(yàn)室參數(shù) ：

血液系統(tǒng)* - 很常見(jiàn)貧血，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少 ；常見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)燒/中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥(例如3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少以及明確的感染) 。

生化 - 很常見(jiàn)堿性磷酸酶水平升高，膽紅素升高，血糖異常，LDH升高，低鉀血癥，肝臟酶水平升高(SGPT/ALAT、SGOT/ASAT)，血清鈉異常 ；常見(jiàn)血液肌酐水平升高。

* 詳見(jiàn)下面部分。

** 見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”。

肝膽異常 ：極少見(jiàn)（≤1/10000） ：肝竇阻塞綜合征，又稱(chēng)為肝靜脈阻塞性疾病，或與此類(lèi)癥狀相關(guān)的包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。由此，臨床表現(xiàn)可能包括門(mén)靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高。

胃腸道毒性 ：

需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。

嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，麻痹性腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”)。

神經(jīng)系統(tǒng) ：奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。主要表現(xiàn)在外周感覺(jué)神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺(jué)障礙或/和感覺(jué)異常。伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)。這些癥狀在接受治療的病人中的發(fā)生率為95%。在治療間歇期，癥狀通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重。

病人癥狀持續(xù)的時(shí)間，疼痛和/或功能障礙的發(fā)生程度是進(jìn)行劑量調(diào)整的指征，甚至有時(shí)需要中止治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

功能障礙包括不能完成精細(xì)動(dòng)作，這種癥狀可能與感覺(jué)障礙有關(guān)。當(dāng)累積劑量接近850 mg/m（或10個(gè)周期）時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)性接近10%，當(dāng)累積劑量約為1020 mg/m（或12個(gè)周期）時(shí)，可達(dá)20%。

在大多數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善或完全消退。

在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止6 個(gè)月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過(guò)3 年的隨訪后，大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺(jué)異常（2.3%）或者仍有可能影響日?；顒?dòng)的感覺(jué)異常(0.5%)。

已有關(guān)于應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺(jué)癥狀的報(bào)道（見(jiàn)【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”）。這些癥狀通常在服藥后幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)于遇冷空氣時(shí)。癥狀特征表現(xiàn)為一過(guò)性感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)減退，或有可能發(fā)生急性咽喉感覺(jué)異常綜合征。該綜合征（其發(fā)生率約為1%和2%）主要特征是伴有吞咽困難和呼吸困難的主觀感覺(jué)，但并無(wú)任何呼吸困難的客觀征象（無(wú)發(fā)紺和缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無(wú)哮鳴和喘鳴）。也曾報(bào)道出現(xiàn)頜痙攣、舌部感覺(jué)異常以及隨后可能出現(xiàn)的語(yǔ)言障礙和胸悶等癥狀。

雖然發(fā)生以上癥狀時(shí)，可以給予抗組胺藥和支氣管擴(kuò)張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以減少癥狀的發(fā)生率（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學(xué)上的癥狀，如發(fā)音困難、腱反射消失及Lhermitte’s 征等的報(bào)道。還有視神經(jīng)炎的個(gè)例報(bào)道。

過(guò)敏反應(yīng) ：奧沙利鉑與與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用，每2周劑量為85 mg/m，根據(jù)患者和級(jí)別的過(guò)敏反應(yīng)/過(guò)敏發(fā)生率 ：

轉(zhuǎn)移癌治療 - 所有級(jí)別9.1% ；3級(jí)1% ；4級(jí)<1%。

輔助治療 - 所有級(jí)別10.3% ；3級(jí)2.3% ；4級(jí)0.6%。