摘要：近日來自美國賓夕法尼亞州立大學(xué)化學(xué)系及生物化學(xué)和分子生物學(xué)系副教授Squire Booker領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在新研究中首次揭示了特異的菌株進化形成抗生素耐藥性的詳細化學(xué)機制。新研究發(fā)現(xiàn)將推動科學(xué)家們開發(fā)出防治超級病菌感染的新型藥物。

　　在這篇文章中，研究小組將研究焦點集中在了近期進化的一種超級病菌生成的蛋白質(zhì)上。Booker解釋說早在數(shù)年前，遺傳研究證實松鼠葡萄球菌進化生成了一種稱為Cfr的新基因。Cfr基因編碼蛋白在細菌形成抗生素耐藥性中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。隨后，研究人員又在金黃色葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了相同的基因。金黃色葡萄球菌是寄居在人類鼻部和皮膚上的一種最常見的細菌類型，是目前多種抗生素耐藥性感染的主要原因。由于這一基因通常定位于移動的DNA元件中，因此它能夠輕易地從非人類病原體進入到其他種類感染人類的細菌中。

　　“科學(xué)家們在美國、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及愛爾蘭的金黃色葡萄球菌中均發(fā)現(xiàn)了這一基因，證實它能有效促使細菌對七種類型的抗生素產(chǎn)生耐受，”Booker說：“顯然，帶有這一基因的細菌有著不同的進化利益。然而直到現(xiàn)在，科學(xué)家們對于這一基因編碼蛋白質(zhì)影響細菌基因結(jié)構(gòu)的詳細機制仍不十分清楚。”

　　為了解開這些細菌耐受抗生素的化學(xué)奧秘，Booker和他的研究小組針對Cfr蛋白的甲基化功能進行了研究。所謂甲基化是指通過特異的甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用，在某些蛋白質(zhì)或核酸的特殊位點添加一種分子標記（甲基基團）的化學(xué)修飾過程。

　　在細菌中核糖體是合成生存必需的蛋白質(zhì)的重要大分子細胞器。多種抗生素都是通過結(jié)合到核糖體上，破壞其正常功能從而殺死細菌的。研究人員發(fā)現(xiàn)RlmN蛋白的甲基化作用可促使細菌核糖體發(fā)揮正常的功能。同時他們還證實Cfr蛋白具有與RlmN相同的功能，但兩種蛋白在核苷酸上添加甲基基團的位置卻完全不同。甲基化修飾阻斷了抗生素與核糖體的結(jié)合，破壞了抗生素對核糖體的效應(yīng)。“RlmN 和 Cfr添加甲基基團的位點與常規(guī)的位點在化學(xué)上存在明顯的差別，這些位點用常規(guī)的化學(xué)方法通常無法進行甲基化修飾，”Booker說：“我們對新發(fā)現(xiàn)感到非常的興奮，因為它代表了甲基化作用的一種全新化學(xué)機制。由此我們現(xiàn)在能清楚地了解某些細菌進化形成抗生素耐受的相關(guān)機制。”

　　Booker表示下一階段他們將利用這一新發(fā)現(xiàn)設(shè)計出可與經(jīng)典抗生素結(jié)合作用的化合物。“現(xiàn)在我們了解了一些細菌耐受幾種抗生素的特殊機制，我們開始思考如何可以破壞這一過程從而確�？股�素正常發(fā)揮作用，”Booker說。

　　原文摘要：

　　Structural Basis for Methyl Transfer by a Radical SAM Enzyme

　　The radical SAM （RS） enzymes RlmN and Cfr methylate 23S ribosomal RNA， modifying the C2 or C8 position of adenosine 2503. The methyl groups are installed by a two-step sequence involving initial methylation of a conserved Cys residue （RlmN Cys 355） by SAM. Methyl transfer to the substrate requires reductive cleavage of a second equivalent of SAM. Crystal structures of RlmN and RlmN with SAM show that a single molecule of SAM coordinates the [4Fe-4S] cluster. Residue Cys 355 is S-methylated and located proximal to the SAM methyl group， suggesting that SAM involved in the initial methyl transfer binds at the same site. Thus， RlmN accomplishes its complex reaction with structural economy， harnessing the two most important reactivities of SAM within a single site.