【中文名稱】：扎來普隆

【英文名稱】：Zaleplon

【化學名稱】：3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺

【分子式】：C17H15N5O

【 CAS編號】：151319-34-5

【化學名】 N-[3-（3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基]-N-乙基乙酰胺

【結(jié)構(gòu)式及分子式、分子量】 分子式:C17H15N5O 分子量:305.34

【性狀】本品為白色片。

【藥理毒理】藥理作用扎來普隆為催眠藥，其化學結(jié)構(gòu)不同于苯二氮卓類、巴比妥類及其它已知的催眠藥，可能通過作用于γ氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受體復合物而發(fā)揮其藥理作用。非臨床研究顯示扎來普隆可選擇性結(jié)合于腦GABAA受體復合物α亞單位的ω-1受體。扎來普隆與純化GABAA受體（（α）1β1γ2[ω-1]和（α）2β1γ2[ω-2]）結(jié)合試驗結(jié)果顯示其與上述受體親合力較低，可優(yōu)先結(jié)于與ω-1受體。毒理研究生殖毒性：生殖毒性試驗中，大鼠在交配前經(jīng)口給予扎來普隆100mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍），可導致動物死亡和生育力下降。后續(xù)研究顯示扎來普隆主要引起雌性動物生育力受損。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予扎來普隆達100和50mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍和48倍），未見明顯致畸作用。但大鼠經(jīng)口給予扎來普隆100mg/kg/天后，胎仔在出生前、后均出現(xiàn)發(fā)育不良；此劑量也可產(chǎn)生母體毒性，使其在給藥期間出現(xiàn)中毒體征和體重增加減慢。對大鼠仔代發(fā)育無影響劑量為10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的5倍）。在所有給藥劑量下家兔胚胎和胎仔的發(fā)育未受到影響。圍產(chǎn)期試驗中，雌性大鼠在妊娠后期和哺乳期給予扎來普隆7mg/kg/天，仔代動物死產(chǎn)和出生后死亡率升高，生長和身體發(fā)育減慢。此劑量下未見動物出現(xiàn)母體毒性。對仔代發(fā)育的無影響劑量為1mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5倍）。研究顯示，子宮內(nèi)和受乳期仔代動物暴露于藥物可能導致其出現(xiàn)生存能力和發(fā)育方面的不良反應。遺傳毒性：體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗顯示，無論是否存在代謝活化劑，扎來普隆均有誘裂變作用，可引起染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的畸變（多倍體和核內(nèi)再復制）。體外人淋巴細胞試驗中，僅在其最高試驗濃度和有代謝活化劑的條件下引起染色體數(shù)目畸變。扎來普隆在體外Ames細菌試驗和中國倉鼠卵巢HGPRT基因突變試驗中均未見致突變性，在小鼠骨髓微核試驗和大鼠骨髓染色體畸變試驗中無誘裂作用，在大鼠肝細胞期外DNA合成試驗中未引起DNA損傷。致癌性：進行了大鼠和小鼠終生致癌試驗。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予扎來普隆25、50、100和200mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的6～49倍），高劑量組雌鼠的肝細胞腺瘤發(fā)生度顯著升高。大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予扎來普隆1、10、20mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5～10倍），未見明顯致癌性。

【藥代動力學】據(jù)國外文獻報道，在500多名健康人（包括年輕和年老的）、哺乳婦女和有肝病或腎病的病人，進行了扎來普隆的藥代動力學研究。在健康受試者中，進行了單量給藥60mg和一天一次給藥15mg、30mg共10天的藥代動力學研究，扎來普隆很快地被吸收，達峰濃度時間大約為1小時，消除半衰期（t1/2）大約為1小時，一天一次給藥扎來普隆沒有藥物累積，而且在治療范圍內(nèi),它的藥代動力學是與劑量成比例的。 1．吸收扎來普隆在口服后，吸收迅速且完全，1小時左右達到血漿峰濃度。其絕對生物利用度大約為30%，有明顯的首過效應。 2．分布扎來普隆是一個脂溶性的化合物，靜脈給藥后，分布容積大約是1.4L/kg，分布在血管外組織。體外血漿蛋白結(jié)合率大約是60%±15%，并且不受扎來普隆10～1000ng/ml濃度范圍的限制，這表明扎來普隆對蛋白結(jié)合率的變化是不敏感的，扎來普隆在血液和血漿中的比率大約是1，這表示扎來普隆是均勻地分布在整個血液而沒有廣泛地分布在紅細胞里。 3．代謝在口服給藥后，扎來普隆被廣泛地代謝，在尿中，僅有不超過劑量的1%是原藥，扎來普隆主要被醛氧化酶代謝為5-氧-扎來普隆，扎來普隆很少被CYP3A4代謝為脫乙基扎來普隆，并很快被醛氧化酶轉(zhuǎn)化為5-氧脫乙基扎來普隆，這些代謝產(chǎn)物然后被轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸化合物，并在尿中消除，所有的扎來普隆代謝產(chǎn)物均無藥理活性。 4．清除在口服或靜脈給藥后，扎來普隆很快被清除，平均t1/2大約是1小時，扎來普隆口服血漿清除率大約為3L/h/kg，靜脈血漿清除率大約為1L/h/kg，如肝血流正常和忽略腎清除，估計扎來普隆的肝臟提取率是0.7，表明扎來普隆的首過效應是非常明顯的。在服用有放射標記的扎來普隆后，在48小時內(nèi)，可在尿中回收70%（6天內(nèi)可回收71%），包括所有的扎來普隆代謝物和它們的葡萄糖醛酸，另外在糞便中可回收17%，主要是5-氧-扎來普隆。 5．食物作用在健康成年人中，高脂肪和難消化的食物，可延長扎來普隆的吸收，延遲時間大約為2小時，并且Cmax減少大約35%，扎來普隆AUC和清除半衰期沒有明顯的影響，這表明，在用完高脂肪和難消化的食物后，立即服用扎來普隆，其起效時間會有影響。對老年人進行扎來普隆藥代動力學的三項研究的結(jié)果顯示，扎來普隆的藥代動力學和年青人沒有明顯的不同。性別：在男性和女性中，扎來普隆的藥代動力學沒有明顯的不同。人種：以日本人作為亞洲人的代表作了扎來普隆的藥代動力學研究，對這個組，Cmax和AUC分別增強37%和64%，這可能和體重不同有關(guān)，也有可能由于飲食、環(huán)境或別的因素而引起酶活性的不同。肝臟損傷：扎來普隆首先是被肝臟代謝，接著進行全身代謝，其口服清除率在代償和代償機能失調(diào)的病人減少70%和87%，和健康人相比，導致平均Cmax和AUC明顯減少，因此中、輕度肝臟損傷病人服用扎來普隆時，應適當減少劑量，患有嚴重的肝臟損傷病人不建議服用扎來普隆。腎臟損傷：因為由腎臟排瀉的扎來普隆原藥不到1%，在腎功能不全的病人中，其藥代動力學沒有明顯變化，因此對中、輕度腎臟損傷病人沒有必要調(diào)整劑量，但對嚴重的腎臟損傷病人還需進一步研究。

【適應癥】適用于入睡困難的失眠癥的短期治療。臨床研究結(jié)果顯示扎來普隆能縮短入睡時間，但還未表明能增加睡眠時間和減少清醒次數(shù)。

【用法與用量】口服，一次5～10mg（半～1片），睡前服用或入睡困難時服用。與所有的鎮(zhèn)靜催眠藥一樣，當清醒時，服用扎來普隆會導致記憶損傷、幻覺、協(xié)調(diào)障礙、頭暈。體重較輕的病人，推薦劑量為一次5mg（半片）。老年病人、糖尿病人和輕、中度肝功能不全的病人，推薦劑量為一次5mg（半片）。每晚只服用一次。持續(xù)用藥時間限制在7~10天。如果服藥7~10天后失眠仍未減輕，醫(yī)生應對患者失眠的病因重新進行評估。

【不良反應】服用扎來普隆后，可能會出現(xiàn)的較輕的頭痛、嗜睡、眩暈、口干、出汗及厭食、腹痛、惡心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢、情緒低落、震顫、站立不穩(wěn)、復視、其他視力問題、精神錯亂等不良反應。其它不良反應包括：（1）服用扎來普?。?0或20mg）后，1小時左右會出現(xiàn)短期的記憶損傷，20mg劑量時損傷作用更強，但2小時后沒有損傷作用發(fā)生；（2）服用扎來普?。?0或20mg）后，1小時左右有預期的鎮(zhèn)靜和精神運動損傷作用，但2小時后，就沒有損傷作用；（3）反彈性失眠是劑量依賴性的，臨床試驗表明，5mg和10mg組在停藥后的第一個晚上沒有或很少有反彈性失眠，20mg組有一些，但在第二天晚上即消失。

【禁忌癥】 1、本品過敏者禁用。 2、嚴重肝、腎功能不全者禁用。 3、睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁用。 4、重癥肌無力患者禁用。 5、嚴重呼吸困難或胸部疾病患者禁用。

【注意事項】為了確保安全而有效地使用扎來普隆，必須注意以下事項： 1、本品為國家特殊管理的第二類精神藥品，必須嚴格遵守國家對精神藥品的管理條例，嚴格在醫(yī)生指導下使用。 2、不要超過醫(yī)生指定的使用期限。長期服用可能會產(chǎn)生依賴性，有藥物濫用史的患者慎用。 3、在服用扎來普隆后，如發(fā)現(xiàn)行為和思考異常，請和醫(yī)生聯(lián)系。 4、告訴醫(yī)生你可能服用的所有藥物包括非處方藥，如果飲酒的話，也應告訴醫(yī)生。當服用扎來普隆或其它安眠藥期間，禁止飲酒。 5、除非能保證4個小時以上的睡眠時間，否則不要服用本品。 6、沒有醫(yī)生的指導，不要隨意增加扎來普隆的用量。 7、第一次服用扎來普隆或別的催眠藥時，應該知道這些藥物在第二天仍然會有一些作用，當需要頭腦清醒時，比如駕駛汽車、開機器等須慎用。 8、停止服藥后的第一或兩個晚上，可能入睡較困難。 9、如果你已懷孕或即將懷孕或正在哺乳，請告訴醫(yī)生。 10、不要和別人分享扎來普隆，藥物應放在兒童拿不到的地方。 11、如果你有抑郁癥的話，請告訴醫(yī)生。 12、扎來普隆起效快，應在上床前立即服用，或上床后難以入睡時服用。 13、為了使扎來普隆更好地發(fā)揮作用，請不要在用完高脂肪的飲食后立即服用本品。 14、因為扎來普隆的不良反應是劑量相關(guān)性的，因此應盡可能用最低劑量，特別是老年人。 15、與作用于腦部的藥物聯(lián)合使用時，可能因協(xié)同作用而加重后遺作用導致清晨仍思睡。這些藥物包括：用于治療精神性疾病的藥物（如精神抑制、催眠、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜、抗抑郁藥）。用于止痛的藥（如麻醉止痛藥），用于癲癇發(fā)作、驚厥的藥物（如抗癲癇藥），麻醉和用于治療變態(tài)反應的藥物（如鎮(zhèn)靜抗組胺藥）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期間服用本品的安全性未得到數(shù)據(jù)證實，而且本品代謝入乳汁中，因此哺乳期母親及將要或已經(jīng)懷孕婦女禁用本品。

【兒童用藥】沒有數(shù)據(jù)證實兒童服用本品的安全性，所以兒童（小于18歲者）禁用本品。

【老年患者用藥】本品可用于老年人，包括大于75歲的老人。在老年人及老年婦女包括大于75歲的與健康青年志愿者比較，本品的藥代動力學沒有明顯的不同。由于老年病人對安眠劑影響敏感些，推薦劑量為5mg。

【藥物相互作用】與中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：乙醇：本品可增強乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用，但不影響乙醇的藥代動力學。丙咪嗪：本品與丙咪嗪合用后，清醒程度降低，運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。帕羅西汀：本品與帕羅西汀合用無相互作用。硫利達嗪：本品與硫利達嗪合用后，清醒程度降低，運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。與酶誘導/抑制藥物：與酶誘導劑比如利福平合用，會使本品的Cmax和AUC降低4倍。本品與苯海拉明合用無藥代動力學相互影響，但由于兩者都有鎮(zhèn)靜作用，合用需特別注意。與影響腎消除藥物合用：與布洛芬合用無明顯藥代動力學變化。

【藥物過量】扎來普隆用藥過量的臨床研究較少，在臨床前研究中注意到，過量用藥有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的表現(xiàn)，輕微的癥狀有：瞌睡、昏睡及意識模糊等。嚴重的癥狀有：共濟失調(diào)、肌張力減退、低血壓、有時昏迷甚至死亡。建議的治療：按照藥物過量處理的一般原則進行治療，并保證支持，對癥治療。動物研究表明氟馬西尼可拮抗扎來普隆，但還沒有用于臨床。