1 對(duì)乙酰氨基酚。在英國(guó)被叫做撲熱息痛，是一個(gè)解熱鎮(zhèn)痛藥。首先發(fā)現(xiàn)于19世紀(jì)末，是一種毒性更大的止痛藥非那西丁的一個(gè)活性代謝物，已得到廣泛應(yīng)用。

2 對(duì)乙酰氨基酚的作用模式多年來(lái)一直存在爭(zhēng)論，目前一般認(rèn)為它通過(guò)抑制環(huán)氧化酶一3(COX一3)起作用。而在美國(guó)，以商品名泰諾(酚麻美敏)為代表的這類止痛藥物現(xiàn)在作為非處方藥(OTC)，失去了醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)監(jiān)督和處方管理。

3 對(duì)乙酰氨基酚止痛效果的研究已經(jīng)有不同的報(bào)道。在對(duì)76例急性疼痛的研究中，有14例報(bào)道效果比安慰劑好，6例的效果與安慰劑等同，3例效果強(qiáng)于其他藥物，27例不如其他藥物，25例與其他藥物等效，還有12例報(bào)告無(wú)止痛效果。因此，對(duì)乙酰氨基酚的止痛效果并不明顯。

4 如果使用正確的話，對(duì)乙酰氨基酚仍然是一個(gè)相對(duì)安全的藥物。與非甾體抗炎藥不同，雖然已有研究建議在大劑量時(shí)聯(lián)合用藥，但專家并不認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚會(huì)提高上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)。而且它對(duì)于對(duì)NSAID過(guò)敏的哮喘患者也是安全的，對(duì)兒童也比較安全。除此之外，對(duì)乙酰氨基酚相當(dāng)便宜。在英國(guó)，可能16便士就可購(gòu)買(mǎi)一小包16片裝的撲熱息痛，在美國(guó)則是27美分。這些性質(zhì)都促進(jìn)了對(duì)乙酰氨基酚做為一個(gè)OTC止痛藥的推廣。

5 雖然有以上這些優(yōu)點(diǎn)，但是如果使用不當(dāng)，有意或誤服過(guò)量，對(duì)乙酰氨基酚依然是一個(gè)非常有害的藥物。最重要的并發(fā)癥是肝小葉壞死，尤其常見(jiàn)于飲食紊亂癥患者、長(zhǎng)期酗酒者和同時(shí)服用酶誘導(dǎo)藥物患者。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝的損害主要體現(xiàn)在長(zhǎng)期服用時(shí)對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)代謝為毒性代謝物N一乙酰對(duì)位苯醌亞胺(N— acetyl—P_benz0quin0neimine)。雖然嚴(yán)重中毒時(shí)，只要搶救及時(shí)，在10h內(nèi)口服或靜注大量的特效解毒藥N一乙酰半胱氨酸(N— acetylcysteine，NAC)，一般均可避免嚴(yán)重的肝損害、腎衰竭，不會(huì)造成死亡，但對(duì)乙酰氨基酚的毒性仍不容忽視。

6 在英國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚不但是引起中毒的常見(jiàn)因素，而且還是導(dǎo)致急性肝病患者肝移植失敗死亡的相關(guān)毒性原因之一。在英國(guó)，中毒患者的統(tǒng)計(jì)人數(shù)是一個(gè)可怕的數(shù)字，在英格蘭和威爾士，有127例患者單單使用對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量導(dǎo)致死亡，接受雞尾酒療法的患者中有260例同時(shí)接受對(duì)乙酰氨基酚和其他藥物治療的患者死亡。每年，因?qū)σ阴０被又卸?，?00例患者須轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院住院治療，20例患者須進(jìn)行肝移植手術(shù)。另?yè)?jù)Parivash Nourjah和他的同事報(bào)道，在美國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚的中毒現(xiàn)象也不容忽視。正如上面指出的，對(duì)乙酰氨基酚是一種非處方藥，在現(xiàn)有的藥品管理制度下，將它重新恢復(fù)為處方藥管理的可能性非常小。然而，給它的許可合適嗎，它是一個(gè)合適的OTC藥物嗎?

7 在歐洲，作為OTC藥物售賣(mài)必須符合4條標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)歐洲會(huì)議指令編號(hào)92/26/EEC，EU Council Directive92/26/EEC和英國(guó)1968年藥品法第58條，in the UKSection 58A of the Medicines ACT 1968)：① 只要正確使用，即使沒(méi)有醫(yī)囑指導(dǎo)或不在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下使用也沒(méi)有直接或間接的危險(xiǎn)。這是指患者可以認(rèn)識(shí)癥狀，自身診斷，安全地使用藥物，并且對(duì)治療的結(jié)果有預(yù)計(jì)性，而且必須考慮到與其他藥物相互作用及可能導(dǎo)致其他疾病的危險(xiǎn)；②不會(huì)有藥品濫用的危險(xiǎn)，不會(huì)導(dǎo)致藥物依賴性或非法使用，而且即使不正確使用，其結(jié)果也不會(huì)對(duì)人體造成直接或間接的危害；③成分中不包含活性不明或作用機(jī)理尚在研究中的物質(zhì)或制劑；④不是注射給藥。很清楚，對(duì)乙酰氨基酚不符合第二條標(biāo)準(zhǔn)，可能也不符合第一條標(biāo)準(zhǔn)。

8 正像Nourjah和他的研究同仁們指出的，我們需要采取策略降低對(duì)乙酰氨基酚的嚴(yán)重毒性帶給人們健康的威脅。就像那些國(guó)際藥物流行病學(xué)協(xié)會(huì)、歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署和美國(guó)食品藥品監(jiān)督局制定的政策那樣，對(duì)乙酰氨基酚對(duì)公眾的供給，非常需要采取加強(qiáng)管理的策略。我們可能采取的有效策略都有什么?

8.1 加強(qiáng)對(duì)公眾的教育

有人擔(dān)心說(shuō)，過(guò)于空洞的宣傳看上去是在警告公眾關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚使用過(guò)量的危險(xiǎn)性，但實(shí)際上可能會(huì)帶來(lái)一個(gè)似是而非的效果。至少在使用過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚的事件中，過(guò)于空泛的宣傳和廣告是相當(dāng)比例人群選擇它的一個(gè)原因，這是危險(xiǎn)的。在兒童中減少過(guò)量用藥的計(jì)劃也值得關(guān)注。

8.2 限制包裝量

在英國(guó)，更改包裝，誘導(dǎo)兒童抗拒對(duì)乙酰氨基酚和其他止痛藥的計(jì)劃正在推行過(guò)程中，人們似乎已經(jīng)開(kāi)始逐步接受。雖然有一些研究說(shuō)，對(duì)乙酰氨基酚的泡罩獨(dú)立包裝可能已經(jīng)減少了嚴(yán)重中毒的發(fā)生率，但沒(méi)有減少嚴(yán)重肝衰竭的發(fā)生率。同時(shí)也應(yīng)該很清楚地指出，在市場(chǎng)上還存在著各種不同的止痛藥和其他包含對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)合制劑，而且對(duì)乙酰氨基酚和其他含對(duì)乙酰氨基酚成分的制劑不應(yīng)該合用。有必要要求醫(yī)藥公司在獨(dú)立包裝上提供比較完整的藥物安全信息，以方便消費(fèi)者閱讀，準(zhǔn)確把握藥品的正確服用方法，但有人懷疑這個(gè)措施對(duì)避免過(guò)量用藥的有效性。

8.3 降低過(guò)量用藥的危險(xiǎn)性

有一項(xiàng)建議說(shuō)，在所有售出藥品的包裝中，均增加一個(gè)能減少對(duì)乙酰氨基酚毒性的特效解毒藥，如甲硫胺酸(methionone )。但僅僅在英國(guó)，2000年止痛藥的藥品零售額已經(jīng)達(dá)到717．4百萬(wàn)英鎊，如果從公共健康的觀點(diǎn)來(lái)看，如此數(shù)量巨大的對(duì)乙酰氨基酚出售時(shí)將

不得不攜帶甲硫胺酸，這個(gè)方法的困難在于哪一個(gè)(何種)安全是未知的，至少在理論上這種方法仍可能是有害的。在英國(guó)，1987年介紹了這樣一種組合治療，與Paradote聯(lián)用，或改用復(fù)方對(duì)乙酰氨基酸(對(duì)乙酰氨基酚500mg+l~硫胺酸100mg)，這種療法在英國(guó)現(xiàn)在是有效的OTC療法。

8.4 改變藥片的口味

已經(jīng)有人建議設(shè)計(jì)加成因素，減少對(duì)乙酰氨基酚的可口度，或者設(shè)定超過(guò)一個(gè)特定的劑量就會(huì)誘發(fā)嘔吐，但這些措施也會(huì)使相當(dāng)多的使用者面對(duì)可能有害的物質(zhì)。

8.5 限制OTC供給

1998年9月，英國(guó)已經(jīng)立法限制了對(duì)乙酰氨基酚每盒包裝片劑的數(shù)量。在英國(guó)，作為OTC藥品售賣(mài)有2個(gè)類別。一般銷(xiāo)售藥(GSL)允許在一般零售店出售，立法限制在非藥房柜臺(tái)出售的對(duì)乙酰氨基酚藥片包裝減為每盒16片。另一個(gè)OTC類別是只能在有注冊(cè)藥師的藥店出售，即藥房藥品(P)，可以在藥師的指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)1盒或更多盒的32片包裝的對(duì)乙酰氨基酚。但在習(xí)慣上，建議管制可能會(huì)讓人們買(mǎi)得更多，而且管制也不能避免人們從多個(gè)渠道購(gòu)買(mǎi)。

1998年新立法的目標(biāo)是，減少對(duì)乙酰氨基酚的家庭儲(chǔ)備，減少一時(shí)沖動(dòng)過(guò)量用藥的行為。這次立法達(dá)到了部分效果，但不是全部。一個(gè)干涉可行性的研究中報(bào)告了立法后對(duì)乙酰氨基酚中毒和嚴(yán)重程度減少的量。Hawton和他的研究同仁們報(bào)告說(shuō)，減少了22%的死亡率，在肝臟?？漆t(yī)院住院治療的病例減少了30%，過(guò)量使用對(duì)乙酰氨基酚的病例下降了20%。雖然，限制包裝大小似乎已經(jīng)有一些有益的效應(yīng)。這也導(dǎo)致了對(duì)乙酰氨基酚銷(xiāo)售量的下降。毫不令人驚訝，在英國(guó)的制藥企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始游說(shuō)爭(zhēng)取推翻這項(xiàng)法令。

在美國(guó)，F(xiàn)DA選擇不限制對(duì)乙酰氨基酚的出售范圍，以避免觸怒制藥產(chǎn)業(yè)，而是開(kāi)展了一個(gè)教育活動(dòng)，以降低作為OTC藥品廣告和宣傳的影響。但來(lái)自Nourjah和他的研究同仁的成果報(bào)告指出這一點(diǎn)可能需要討論。

8.6 改變藥品管理狀態(tài)

也許不能制定法律來(lái)阻止，但正如Nourjah和他的研究小組所指出的，過(guò)量用藥導(dǎo)致意外占顯著比例。很明顯，對(duì)已被許可的藥品的最終評(píng)價(jià)來(lái)自市場(chǎng)后效應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚已經(jīng)使世界各地成千上萬(wàn)的人致死，與它的毒性相比，曲格列酮(troglitazone)看上去更安全、有效。

將對(duì)乙酰氨基酚回歸到處方藥狀態(tài)，將是一個(gè)人們可接受的替代選擇，而且將是一個(gè)非常有效的管理方式。通過(guò)大幅限制對(duì)乙酰氨基酚的獲取途徑，同時(shí)為真正需要的患者保留這個(gè)藥品，這一做法毫無(wú)疑問(wèn)可以減少對(duì)乙酰氨基酚中毒的發(fā)生。無(wú)疑，這樣做會(huì)有政治上和管理上的難度，而且花費(fèi)昂貴，但是這會(huì)挽救無(wú)數(shù)人的生命。在以前一段時(shí)間里，對(duì)止痛藥采取如此激烈的行動(dòng)是有先例的。在英國(guó)，一種最普遍的處方止痛藥CO—proxamol正在從市場(chǎng)消失，因?yàn)樗^(guò)量用藥的毒性過(guò)大。

這樣做也存在—個(gè)缺點(diǎn)。非甾體抗炎藥(NSAIDs)，比如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)和阿司匹林(aspirin)等，會(huì)是被保留的可購(gòu)買(mǎi)的唯一的OTC止痛藥。但現(xiàn)在我們已經(jīng)知道NASID具有胃腸毒性，還可能有心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，公共衛(wèi)生的需求可能會(huì)增加 NASID中毒的幾率。

當(dāng)然還有其他可接受的治療方案，比如聯(lián)合萘普生用藥(有可能比任何NSAID都好的心血管作用)，和質(zhì)子泵抑制劑用藥(有重要的平衡胃腸道不良反應(yīng)的作用，毒性很小，已經(jīng)在很多國(guó)家成為OTC藥品)，但不管怎么說(shuō)，無(wú)論何種治療方案無(wú)疑都比允許對(duì)乙酰氨基酚保留在OTC里安全。

9 結(jié)論

Nourjah和他的研究小組告訴我們，無(wú)論是治療還是意外引起的過(guò)量用藥，對(duì)乙酰氨基酚的毒性都值得關(guān)注?，F(xiàn)今世界關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚OTC風(fēng)險(xiǎn)利益的判斷是不適宜的，我們已不能再忽視這個(gè)事情。