實(shí)驗(yàn)室檢查

應(yīng)定期檢查FPG和A1C以監(jiān)測(cè)血糖控制狀況和本品的治療效果。

在本品治療的初期和治療過程中均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝臟酶。

應(yīng)定期檢測(cè)血液學(xué)參數(shù)（如血色素/血細(xì)胞比容、紅血球胞指數(shù)）和腎功能，至少每年一次。二甲雙胍治療時(shí)，極少發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血，確診前，首先排除VB12缺乏。

病人宣教

對(duì)病人進(jìn)行以下宣教是必要的。病人應(yīng)堅(jiān)持飲食控制、合理安排鍛煉計(jì)劃、定期測(cè)定血糖和糖化血紅蛋白水平。

在應(yīng)激反應(yīng)中，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時(shí)咨詢。

應(yīng)告知病人，可能發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀和易導(dǎo)致乳酸酸中毒發(fā)生的情況。

應(yīng)告知病人，若有無法解釋的過度換氣、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特異性癥狀，病人應(yīng)立即停止本品治療并告知他們的醫(yī)生。服用二甲雙胍或本品初期常發(fā)生胃腸道不適，若有無法解釋的癥狀，病人應(yīng)立即就醫(yī)。

治療穩(wěn)定期出現(xiàn)胃腸道不適，通常與藥物無關(guān)，應(yīng)該評(píng)估該癥狀以確定是否為乳酸酸中毒或其它嚴(yán)重疾病。

服用本品期間，病人應(yīng)避免過量飲酒，無論暫時(shí)的還是長(zhǎng)期的。

服用本品期間，有體重異?？焖僭黾印⑺[、氣短或其它心衰癥狀，病人應(yīng)立即告知醫(yī)生。

應(yīng)告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，以后也要定期進(jìn)行同樣的檢查。應(yīng)告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

對(duì)于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，噻唑酮二烷類，包括含吡格列酮的本品的治療可能導(dǎo)致重新排卵，這些病人服本品，如果不采取有效的避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)?？赡艿暮蠊桶l(fā)生的頻率尚無定論。

當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥時(shí)，會(huì)有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。開始服用本品時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)，及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人說明。

病人應(yīng)被告知按照規(guī)定和指示服用本品，在醫(yī)生指導(dǎo)下增加劑量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠類型C 據(jù)目前資料中，妊娠期間血糖異常，可能增加新生兒先天異常發(fā)生及增加新生兒致病率和致死率，因此，多數(shù)專家建議，妊娠期間宜使用胰島素維持血糖接近正常值。妊娠期間不應(yīng)使用本品，除非對(duì)胎兒的益處大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

尚未開展妊娠婦女使用本品或其單個(gè)成分適當(dāng)?shù)膶?duì)照研究。與本品有關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)也未進(jìn)行。下面數(shù)據(jù)為吡格列酮和二甲雙胍單獨(dú)使用時(shí)的研究結(jié)果。

鹽酸吡格列酮

在器官生長(zhǎng)過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)40毫克/千克/日以上（基于毫克/米，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時(shí)，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)160毫克/千克（基于毫克/米），約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時(shí)，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基于毫克/米，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時(shí)，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。

鹽酸二甲雙胍

大鼠和兔口服600毫克/千克/日，按體表面積折算相當(dāng)于臨床日口服劑量2000毫克的2倍和6倍，未見鹽酸二甲雙胍存在致畸性。致死濃度檢測(cè)表明對(duì)二甲雙胍有胎盤屏障。

哺乳期婦女

哺乳期婦女使用本品的研究尚未進(jìn)行。吡格列酮和二甲雙胍單獨(dú)使用時(shí)，在泌乳大鼠中，無論吡格列酮還是二甲雙胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人體中，鹽酸吡格列酮或二甲雙胍能否分泌進(jìn)入乳汁中。因?yàn)樵S多藥物可分泌進(jìn)入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用本品。若停止使用本品，單獨(dú)靠調(diào)節(jié)飲食不能很好控制血糖，建議使用胰島素。

兒童用藥

兒童使用本品的安全性、有效性尚無定論，故不建議使用。

老年用藥

鹽酸吡格列酮

在安慰劑對(duì)照的鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，約有500名病人年齡在65歲以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別。

鹽酸二甲雙胍

在二甲雙胍對(duì)照臨床試驗(yàn)中未包括足夠數(shù)量的老年病人，尚不能確定與年輕病人之間對(duì)該藥反應(yīng)存在差異，其它臨床試驗(yàn)的報(bào)告也不能確定存在這種差異。二甲雙胍經(jīng)腎排泄，若腎功能不全將增加嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生。因?yàn)樗ダ吓c腎功能相關(guān)，隨年齡增加應(yīng)慎用本品。謹(jǐn)慎選擇劑量，定期檢測(cè)腎功能。一般，老年病人不應(yīng)增加至本品最高劑量。

藥物相互作用

鹽酸吡格列酮

在健康志愿者研究了吡格列酮（45毫克，1次/日）與下列藥物的相互作用，結(jié)果如下：

口服避孕藥：同時(shí)服用吡格列酮（45毫克，1次/日）和口服避孕藥（1毫克炔諾酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日）21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分別下降11%和11%～14%，炔諾酮的AUC(0-24h)和Cmax無顯著變化。乙炔雌二醇藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。

咪達(dá)唑侖：同時(shí)服用吡格列酮和單劑量咪達(dá)唑侖糖漿7.5毫克15天, 咪達(dá)唑侖的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。

硝苯地平ER：對(duì)于男性和女性志愿者，聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER（30毫克，1次/日）4天，與未變化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.83（0.73-0.95）、AUC為0.88（0.80-0.96）。硝苯地平藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。

酮康唑：聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮（45毫克，1次/日）和酮康唑（200毫克，2次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值, Cmax為1.14（1.06-1.23）、AUC為1.34（1.26-1.41）、Cmin為1.87（1.71-2.04）。

阿托伐他汀鈣：聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮（45毫克，1次/日）和阿托伐他汀鈣（LIPITOR,80毫克，1次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.69（0.57-0.85）、AUC為0.76（0.65-0.88）、Cmin為0.96（0.87-1.05）。與未變化阿托伐他汀鈣的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.77（0.66-0.90）、AUC為0.86（0.78-0.94）、Cmin為0.92（0.82-1.02）。

吉非貝齊：10名健康志愿者連續(xù)服用2天吉非貝齊（口服600mg，2次/日，一種CYP2C8抑制劑）后，同時(shí)服用吉非貝齊（口服600mg，2次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮暴露量（AUC0-24）是未服用吉非貝齊時(shí)的226%。

利福平：10名健康志愿者連續(xù)服用5天利福平（口服600mg，1次/日，一種CYP2C8誘導(dǎo)劑）后，同時(shí)服用利福平（口服600mg，1次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮AUC下降了54%。

在與其它藥物相互作用研究中，吡格列酮對(duì)下列藥物的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無顯著影響：非索非那定、格列吡嗪、地高辛、華法林、鹽酸雷尼替丁或茶堿。

鹽酸二甲雙胍

速尿：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與速尿藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用影響兩藥的藥代參數(shù)，速尿增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加22%，AUC增加15%，二甲雙胍清除無顯著變化。與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)用二甲雙胍降低了速尿的Cmax（31%）、AUC(12%)和終末半衰期（32%），不改變速尿的腎清除率。長(zhǎng)期服藥兩者的相互作用未見報(bào)道。

硝苯地平：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與硝苯地平藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用硝苯地平增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加20%，AUC增加9%，而且增加了尿中的排泄量，Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平表現(xiàn)增強(qiáng)二甲雙胍吸收。二甲雙胍對(duì)硝苯地平影響較小。

陽離子藥物：經(jīng)腎小管分泌排除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、胺苯喋定、甲氧芐胺嘧啶、萬古霉素），由于競(jìng)爭(zhēng)共同的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，與二甲雙胍存在相互作用。選用健康受試者，單劑量和多劑量，觀察二甲雙胍與口服甲氰咪胍的相互作用，兩者聯(lián)用，二甲雙胍在血漿和全血中峰濃度增加60%、AUC增加40%。單劑量研究中，消除半衰期未改變。二甲雙胍不影響甲氰咪胍的藥代參數(shù)，這樣的相互作用理論上存在殘留（甲氰咪胍除外），因此建議服用經(jīng)最近腎小管排泄的陽離子藥物的病人，小心監(jiān)護(hù)和適當(dāng)調(diào)整本品和/或干擾藥物的劑量。

其它：有些藥物可造成高血糖導(dǎo)致血糖控制失敗。這類藥物包括噻嗪類和其它利尿類、類固醇、吩噻嗪類、甲狀腺產(chǎn)品、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、類交感神經(jīng)劑、鈣通道阻滯藥、異煙肼。當(dāng)這些藥物與本品合用時(shí)，病人應(yīng)注意觀察保持適當(dāng)?shù)难强刂扑健?/p>

在健康受試者中進(jìn)行的單劑量二甲雙胍與普萘洛爾和二甲雙胍與布洛芬的相互作用研究表明相互之間無干擾。

二甲雙胍與血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計(jì)，因此與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不發(fā)生相互作用。

藥物過量

鹽酸吡格列酮

在對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮過量。一男性病人以120毫克/日的劑量服用了4天，之后的7天里，用藥劑量達(dá)180毫克/日。他說，這期間未出現(xiàn)任何臨床癥狀。

當(dāng)出現(xiàn)服藥過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人臨床癥狀、體征進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>

鹽酸二甲雙胍

鹽酸二甲雙胍發(fā)生藥物過量，其中包括攝入量超過50g。藥物過量事件中約有10%發(fā)生低血糖，但未確定與鹽酸二甲雙胍相關(guān)。藥物過量事件中約有32%發(fā)生乳酸酸中毒，在良好血液動(dòng)力學(xué)條件下，二甲雙胍可被透析清除至170mL/min。對(duì)懷疑有藥物過量的病人，可使用血液透析清除體內(nèi)積累的二甲雙胍。

藥理毒理

藥理作用

本品含有兩種用于2型糖尿病的具有不同作用機(jī)制的降糖藥：鹽酸二甲雙胍，屬雙胍類；鹽酸吡格列酮，屬噻唑烷二酮類。

鹽酸吡格列酮

鹽酸吡格列酮的作用機(jī)制依賴胰島素的存在。鹽酸吡格列酮通過降低外周和肝臟的胰島素抵抗，增加了依賴胰島素的葡萄糖處理，降低了肝糖輸出。鹽酸吡格列酮為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動(dòng)劑，其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

在糖尿病動(dòng)物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰島素抵抗引起的高血糖、高胰島素和高甘油三酯血癥。在許多的胰島素抵抗動(dòng)物模型中可觀察到，吡格列酮代謝產(chǎn)物可增加胰島素依賴組織的敏感性。

鹽酸二甲雙胍

鹽酸二甲雙胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基礎(chǔ)和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍可降低肝糖產(chǎn)生，降低腸內(nèi)糖吸收，并通過增加外圍血糖吸收利用而提高胰島素敏感性。

毒理研究

本品尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究，下面數(shù)據(jù)為鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍單獨(dú)使用時(shí)的研究結(jié)果。

鹽酸吡格列酮

遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、非程序性DNA合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：在交配前及整個(gè)妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá)40毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的9倍)，對(duì)雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。

致癌性：用雌、雄大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)63毫克/千克/日(按體表面積折算相當(dāng)于臨床推薦最大劑量45毫克的14倍)，結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4 毫克/千克/日(按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口服給藥劑量達(dá)100毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11倍)，結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對(duì)臨床試驗(yàn)中接受本品一年的1800多名病人進(jìn)行的尿細(xì)胞學(xué)前瞻性評(píng)價(jià)中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

鹽酸二甲雙胍

遺傳毒性：鹽酸二甲雙胍在下列體外試驗(yàn)中未顯現(xiàn)致突變特性：Ames試驗(yàn)（鼠傷寒沙門氏菌）、基因突變?cè)囼?yàn)（小鼠淋巴瘤細(xì)胞）、或染色體畸變?cè)囼?yàn)（人淋巴細(xì)胞）。小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果也為陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服給藥劑量高達(dá)600毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于本品中二甲雙胍的最高劑量的3倍)，生育能力不受影響。

致癌性：分別用大鼠和小鼠進(jìn)行為期104周和91周的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量分別達(dá)900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于本品中2000毫克二甲雙胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未發(fā)現(xiàn)致癌性。類似的，大鼠中未發(fā)現(xiàn)潛在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出現(xiàn)一例良性間質(zhì)子宮息肉。