大多數(shù)病例，根據(jù)臨床表現(xiàn)都可做出診斷。如原發(fā)性感染多見(jiàn)于嬰幼兒，急性發(fā)作，全身反應(yīng)重，口腔黏膜的任何部位和口唇周圍可出現(xiàn)成簇的小水皰。皰破后，口腔黏膜形成淺潰瘍，口周皮膚形成結(jié)痂。復(fù)發(fā)性感染成人多見(jiàn)，全身反應(yīng)輕。在口角、唇緣及皮膚出現(xiàn)典型的成簇小水皰。

口腔單純皰疹應(yīng)與以下疾病鑒別：

1.口炎型口瘡：

損害為散在分布的單個(gè)小潰瘍，病程反復(fù)，不經(jīng)過(guò)發(fā)皰期，潰瘍數(shù)量較多，主要分布于口腔內(nèi)角化程度較差的黏膜處，不造成齦炎，兒童少見(jiàn)，無(wú)皮膚損害。

2.三叉神經(jīng)帶狀皰疹：

是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的顏面皮膚和口腔黏膜的病損。水皰較大，皰疹聚集成簇，沿三叉神經(jīng)的分支排列成帶狀，但不超過(guò)中線。疼痛劇烈，甚至損害愈合后在一段時(shí)期內(nèi)仍有疼痛。本病任何年齡都可發(fā)生，愈合后多不再?gòu)?fù)發(fā)。

3.手足口病：

是因感染柯薩奇病毒A16、A5、A10和腸道病毒EV71型所引起的皮膚黏膜病。前驅(qū)癥狀有發(fā)熱、困倦與局部淋巴結(jié)腫大，然后在口腔黏膜、手掌、足底出現(xiàn)散在水皰、丘疹與斑疹，數(shù)量不等。斑疹周圍有紅暈，無(wú)明顯壓痛，其中央為小水皰，皮膚的水皰數(shù)日后干燥結(jié)痂。口腔損害廣泛分布于唇、頰、舌、腭等處，初起時(shí)多小水皰，迅速成為潰瘍，經(jīng)5～10日后愈合。但根據(jù)國(guó)內(nèi)外資料，與其他腸道病毒引起的手足口病相比，由EV71型感染引起的疾病發(fā)生重癥感染的比例較大，病死率也較高，重癥病例病死率可達(dá)10%～25%，應(yīng)該引起重視。

4.皰疹性咽峽炎：

由柯薩奇病毒A4所引起的口腔皰疹損害，臨床表現(xiàn)較似急性痘疹性齦口炎，但前驅(qū)期癥狀和全身反應(yīng)都較輕，病損的分布只限于口腔后部，如軟腭、懸雍垂、扁桃體處，為叢集成簇的小水皰，不久潰破成潰瘍，損害很少發(fā)于口腔前部，牙齦不受損害，病程大約7天。

5.多形性紅斑：

多形滲出性紅斑是一組累及皮膚和黏膜，以靶形或虹膜狀紅斑為典型皮損的急性炎癥性皮膚黏膜病。誘發(fā)因素包括感染、藥物，但也有些找不到明顯誘因。黏膜充血水腫，有時(shí)可見(jiàn)紅斑及水皰。但皰很快破潰，故最常見(jiàn)的病變?yōu)榇竺娣e糜爛。糜爛表面有大量滲出物形成厚的假膜。病損易出血，在唇部常形成較厚的黑紫色血痂。皮損為常對(duì)稱分布于手背、足背、前臂，損害為紅斑、丘疹、水皰、大皰或血皰等。斑疹為水腫性紅斑，呈圓形或卵圓形，可向周圍擴(kuò)展，中央變?yōu)榘底霞t色，襯以鮮紅色邊緣，若中央水腫吸收凹陷成為盤狀者，稱為靶形紅斑。