運動并發(fā)癥的治療

關(guān)于運動并發(fā)癥的發(fā)生和進展，有數(shù)個機制可能與之相關(guān)。這些機制全部導致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導致“關(guān)”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運動障礙的發(fā)生。

據(jù)估計每年在 10% 的帕金森病患者中新出現(xiàn)運動并發(fā)癥，在 5 年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計為 50%.其它可能出現(xiàn)的運動相關(guān)癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認知異常的風險。

對晚期帕金森病的非侵入性治療

對晚期帕金森病的非侵入性治療應(yīng)將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動力學和藥物轉(zhuǎn)運的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對這種情形）可以通過在餐前 30 分鐘至 1 小時服用藥物來改善左旋多巴的吸收情況。

將左旋多巴的每日劑量再細分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，醫(yī)學教|育網(wǎng)搜集整理發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關(guān)”期的時間或增加“開”期的時間。盡管如此，一項近期的臨床 3 期試驗，將一種卡比多巴 - 左旋多巴口服控釋劑 IPX066 和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn) IPX066 能將“關(guān)”期時間縮短 1 小時以上（P＜0.0001）。

該藥物尚未上市，因此無從知曉它是否對重度運動障礙患者有效，也無從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。

根據(jù)運動障礙疾病學會（Movement Disorder Society，MDS）的推薦意見，應(yīng)用左旋多巴同時加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/ 天作為添加治療可在臨床上減輕運動癥狀波動。

該推薦意見源于以下兩個臨床試驗提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森?。涸谥委?rdquo;關(guān)“期中的效果和安全性”（Parkinson‘s Rasagiline： Efficacy and Safety on the Treatment of ’OFF‘，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

這些研究顯示：對有運動癥狀波動的帕金森病患者分別應(yīng)用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉蘭添加治療（基礎(chǔ)治療是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼），能減少“關(guān)”期時間，延長“開”期時間。對 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運動癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運動癥狀波動的帕金森病患者時，能顯著減少每天“關(guān)”期時長。

雷沙吉蘭有合理的副反應(yīng)資料。先前帕金森研究組（Parkinson Study group）對通用名藥物司來吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對帕金森病運動癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。

已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼基礎(chǔ)治療的前提下，對有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開”期時長，減少“關(guān)”期時長。在與左旋多巴 - 卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對合并輕度運動癥狀波動的帕金森病患者有效。

但是，已有報道稱服用兒茶酚 -O 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運動障礙癥狀增加。在一項前瞻性雙盲試驗“Stalevo 減少帕金森病患者運動障礙效果評估” 中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson‘s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運動障礙的風險。

隨機分組情況為 LCE 組 373 名患者，左旋多巴 - 卡比多巴組 372 名患者。134 周后，研究發(fā)現(xiàn) LCE 組患者發(fā)生運動障礙的時間較早，但兩組在藥效減退時間和運動評分方面無顯著差異。

另一項比較 LCE 治療和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機雙盲研究 FIRST-STEP（423 名患者隨機分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見運動癥狀波動和運動障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD 研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即 LCE 可誘發(fā)運動障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用 COMT 抑制劑方面也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關(guān)聯(lián)性。

因為長效多巴胺激動劑只需一天服用一次，越來越多的患者開始服用此類藥物；但是在臨床實踐中，有時即使是此類藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。使用多巴胺激動劑控釋劑型的觀點符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說并受到這種假說支持；這種觀點認為控釋劑型可導致血漿濃度變化更小，并因此使運動癥狀波動更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。

有一項納入 518 名帕金森病運動癥狀波動患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評分量表（unified Parkinson‘s disease rating scale，UPDRS）得分情況和減少“關(guān)”期時長（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無顯著差異。

“帕金森病應(yīng)用羅匹尼羅緩釋劑研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson‘s Disease study，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名為緩釋劑組，169 名為即釋劑組。有 251 名患者完成了研究。

該研究的主要終點事件是各組在第 24 周“關(guān)”期比基線狀態(tài)縮短＞20% 的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關(guān)”期縮短＞20% 的比例，校正優(yōu)勢比值為 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗結(jié)束時患者應(yīng)用緩釋劑的每日平均劑量為 18.6 mg，即釋劑組為 10.4 mg.（譯者注：綜述原文此處表達有誤。中文翻譯已根據(jù)參考文獻原文進行了相應(yīng)修改。文獻 PMID： 21469195）

“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機評估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation： Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）兩項研究全部顯示在減輕“關(guān)”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無劣勢。

在 CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被隨機分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療 6 月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關(guān)”期時間 1.58 小時和 1.94 小時（P＜0.001）。另一項研究顯示，在左旋多巴基礎(chǔ)上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運動癥狀。

在對 PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的開放式延長研究中，395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名 PREFER 研究的患者被隨機分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在 6 年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動劑有相似的副反應(yīng)譜，此外它還可以導致藥源性皮膚反應(yīng)。

臨床醫(yī)師應(yīng)當知曉使用多巴胺能激動劑的危險性：該類藥物可導致癡呆、幻覺、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動控制異常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激動劑的另外一項副反應(yīng)。

一項近期的研究評估了 223 名服用多巴胺能激動劑的帕金森病患者罹患 ICD 的情況。結(jié)果顯示 42% 口服多巴胺能激動劑的患者發(fā)生了 ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有 19% 發(fā)生了 ICD（P＜0.01）。這些結(jié)果指出了能使應(yīng)用多巴胺能激動劑的帕金森病患者減少非期望副反應(yīng)的有趣方法。

因為上述研究尚未被其它研究重復，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時，是否應(yīng)當首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應(yīng)發(fā)生。

伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷 A2A 受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時可顯著減少“關(guān)”期時間。在一項納入 373 名晚期帕金森病患者的隨機安慰劑對照試驗中，伊曲茶堿 20 和 40 mg/ 天能顯著減少“關(guān)”期時間，分別為 0.99 小時和 0.96 小時（P 值均小于 0.003）。誘發(fā)運動障礙是該藥最常見的副反應(yīng)。

伊曲茶堿未能取得美國 FDA 的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷 A2A 受體拮抗劑正處于臨床試驗階段。