概述巨幼細(xì)胞性貧血（megaloblastic anemia，MA）是葉酸和/或維生素B12缺乏或因遺傳性或藥物等引起的細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙。本癥特點是呈大紅細(xì)胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細(xì)胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和）維生素B12缺乏引起的營養(yǎng)性貧血，其早期階段，單純表現(xiàn)為葉酸或維生素B12缺乏者臨床上并不少見。

　　流行病學(xué)本病在世界各地都可發(fā)病，同一國家不同地區(qū)發(fā)病也有差異。我國內(nèi)地發(fā)病多，平原沿海少，以山西、四川、陜西、河南等地山區(qū)農(nóng)村的發(fā)病率較高，最高者占該地區(qū)貧血的50%～60%.本病好發(fā)于嬰幼兒、孕婦、青少年，39歲以下占66.39%，男、女之比為6：3.在歐美國家，維生素B12缺乏或有內(nèi)因子抗體者多見。偏食或過長時間烹煮食品、患自身免疫病、胃腸道疾病和腫瘤等，是該病的高危因素。

　　病因（一）維生素B12缺乏癥1.攝入不足，需要量增加單純攝入不足引起者甚罕見，僅見長期嚴(yán)格素食者。需要量增加見于妊娠、嬰幼兒、溶血性貧血、感染、甲狀腺機能亢進及惡性腫瘤等。

　　2.吸收障礙 系維生素B12缺乏癥的主要原因。

　?、偃狈?nèi)因子。見于惡性貧血，存在內(nèi)因子的抗體：阻斷抗體和結(jié)合抗體，前者阻止維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合，后者能和內(nèi)因子-維生素B12復(fù)合體或單獨與內(nèi)因子結(jié)合，以阻止維生素B12吸收。內(nèi)因子缺乏也見于胃全部或大部切除及胃粘膜腐蝕性破壞，胃全切除術(shù)后發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血時間平均為5年，約30％～40％的次全胃切除者有維生素B12吸收不良。罕見病例有分泌無活力的內(nèi)因子。

　?、谛∧c疾病，如小腸吸收不良征群、口炎性腹瀉、節(jié)段性回腸炎、回腸切除后、小腸淋巴瘤及硬皮病等。小腸病變常同時有葉酸和鐵的吸收減少。此外，尚有罕見的家族性選擇性吸收不良癥（Imerslund綜合征）。

　?、勰承┧幬铮鐚Π绷徕c、新霉素、苯妥英等，影響小腸內(nèi)維生素B12的吸收。

　?、荛煿?jié)裂頭絳蟲寄生在較高小腸部位，手術(shù)盲袋形成及回腸憩室炎因其中細(xì)菌繁殖，都可奪取食物中維生素B12，引起吸收減少。

　?、菸该谒亓龊吐砸认傺卓梢鹁S生素B12吸收障礙，系由于維生素B12和R結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)楹蛢?nèi)因子結(jié)合發(fā)生障礙。

　　3.利用障礙如TCⅡ缺乏或存在異常的維生素B12結(jié)合蛋白及應(yīng)用一氧化氮，均可影響維生素B12轉(zhuǎn)運和利用。

　?。ǘ┤~酸缺乏癥1.攝入不足，需要量增加見于嬰兒、兒童及婦女妊娠期。營養(yǎng)不良性主要由于新鮮蔬菜及動物蛋白質(zhì)攝入不足所致。需要量增加尚見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機能亢進及剝脫性皮炎等。慢性酒精性肝硬化，葉酸攝入和貯存都減少，酗酒使葉酸攝入減少。

　　2.腸道吸收不良如小腸吸收不良綜合征、熱帶口炎性腹瀉、短腸綜合征、小腸疾病及某些藥物作用（抗癲癇藥如苯妥英、撲米酮等，及口服避孕藥等）。

　　3.利用障礙葉酸對抗物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶都是二氫葉酸還原酶的抑制劑，導(dǎo)致葉酸利用障礙。

　　4.丟失過多 如從血液透析過程丟失。

　　（三）維生素B12或葉酸治療無效的DNA合成障礙包括許多抗代謝藥如6-巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲及阿糖胞苷等的治療；某些遺傳性疾病如乳清酸尿癥、Lesch-Nyhan綜合征、亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶或N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶的缺乏；尚有維生素B6反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血和維生素B1反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血。

　　發(fā)病機制（一）維生素B12代謝維生素B12為含鈷的維生素，化學(xué)名鈷胺（cobalamin），僅由某些微生物所合成，人體所需的維生素B12主要從動物性食物，如肉類、肝、魚、蛋和乳制品等中攝取。成人每天需要量約2.5μg，一般飲食中的供給量已遠超過需要量。正常成人體內(nèi)含維生素B12總量約為2～5mg，其中約2mg貯存在肝內(nèi)，因此單純因食物中含量不足而導(dǎo)致缺乏者極為罕見。

　　具有代謝活性的鈷胺有兩種：甲基鉆胺和腺甙鉆胺。藥用維生素B12系氰鉆胺，它必需在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问讲拍鼙唤M織所利用。甲基鈷胺系蛋氨酸合成酶的輔酶，蛋氨酸系體內(nèi)合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，且S-腺甙蛋氨酸又是體內(nèi)許多重要酶反應(yīng)的甲基提供者。腺甙鉆胺是L-甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促使L-甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A.食物中的維生素B12游離后，和胃液中的R結(jié)合蛋白形成穩(wěn)定的復(fù)合物，當(dāng)后者進入十二指腸又被消化，維生素B12游離后和內(nèi)因子相結(jié)合。內(nèi)因子是種糖蛋白，分子量50，000，由胃壁細(xì)胞所分泌，與鹽酸分泌量成正比。維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物可防止蛋白酶的消化而進入遠端回腸，和回腸絨毛刷狀緣的粘膜受體結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物被攝取進入回腸粘膜細(xì)胞；內(nèi)因子被破壞，維生素B12和另一種運載蛋白——運鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合。維生素B12運鈷蛋白Ⅱ復(fù)合體被分泌入血液循環(huán)，即可被肝、骨髓和其他組織細(xì)胞所攝取。雖然從腸道吸收的維生素B12均和運鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合，但實際上循環(huán)的維生素B12大多數(shù)系和運鈷胺蛋白I結(jié)合，后者是一種和胃R結(jié)合蛋白較類似的糖蛋白，部分由白細(xì)胞分泌。這是由于和運鉆胺蛋白Ⅱ相結(jié)合的維生素B12在血中清除極快，而和運鉆胺蛋白I結(jié)合的維生素B12則須要數(shù)天才能清除。

　?。ǘ┤~酸代謝葉酸是一種水溶性B族維生素，化學(xué)名蝶酰谷氨酸（pteroylglutAmicacid）。葉酸在新鮮綠葉蔬菜中含量最多，肝、腎、酵母和蘑菇中也較多。食物烹調(diào)、腌制及儲存過久等均可被破壞，尤其是加水煮沸，損失量尤大。食物中的葉酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要經(jīng)過膽汁和小腸中的γ-谷氨基羧肽酶（γ-glutamyl carboxypeptidase）水解成蝶酰單谷氨酸和二谷氨酸始能吸收，吸收部位主要在近端空腸。吸收的葉酸，以N5-甲基四氫葉酸的形式存在于血中，和白蛋白疏松結(jié)合運輸，通過葉酸受體被攝取進入細(xì)胞內(nèi)，在維生素B12依賴的蛋氨酸合成酶作用下形成四氫葉酸而發(fā)揮作用（圖3）；亦可再度成為多谷氨酸鹽儲存，后者可避免葉酸逸出細(xì)胞外。成人每日需葉酸50～200μg，儲存于肝細(xì)胞內(nèi)，儲存量僅5～10Mg，因此營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血主要由葉酸缺乏引起。

　　四氫葉酸是體內(nèi)轉(zhuǎn)移“一碳基團”，包括甲基（-CH3）、甲酰基（-CHO）、甲烯基（-CH2）、次甲基（-CH）及羥甲基（-CH2OH）等的過程中起輔酶作用。絲氨酸是一碳基團的來源，它和四氫葉酸作用形成N5.10-甲烯基四氫葉酸和甘氨酸；另一來源系在組氨酸分解代謝中的亞氨甲酰谷氨酸和四氫葉酸作用生成N5-亞氨甲酰四氫葉酸和谷氨酸。這些輔酶型葉酸攜帶各種一碳基團從而參與體內(nèi)一些重要生化反應(yīng)：如參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成，尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）和N5.10-甲烯基四氫葉酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）和二氫葉酸。dTMP是合成DNA重要原料：①參與嘌呤環(huán)中碳2及8的合成；②參與蛋氨酸的合成，系將N5甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸。

　　維生素B12和葉酸是細(xì)胞合成DNA過程中的重要輔酶，維生素B12和葉酸缺乏，導(dǎo)致DNA合成障礙。維生素B12缺乏導(dǎo)致DNA合成障礙是通過葉酸代謝障礙引起的（圖1），維生素B12缺乏，細(xì)胞內(nèi)N5甲基四氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成其他形式的活性四氫葉酸，并且不能轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆闲问降娜~酸以保持細(xì)胞內(nèi)足夠的葉酸濃度。維生素B12和葉酸缺乏，胸腺嘧啶核苷酸減少，DNA合成速度減慢，而細(xì)胞內(nèi)尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）和脫氧三磷酸尿苷（DUTP）增多。胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸（dTTP）減少，使尿嘧啶摻合入DNA，使DNA呈片段狀，DNA復(fù)制減慢，核分裂時間延長（S期和G1期延長），故細(xì)胞核比正常大，核染質(zhì)呈疏松點網(wǎng)狀，缺乏濃集現(xiàn)象，而胞質(zhì)內(nèi)RNA及蛋白質(zhì)合成并無明顯障礙。隨著核分裂延遲和合成量增多，形成胞體巨大，核漿發(fā)育不同步，核染質(zhì)疏松，所謂“老漿幼核”改變的巨型血細(xì)胞。

　　病理改變巨型改變以幼紅細(xì)胞系列最顯著，具特征性，稱巨幼紅細(xì)胞系列。巨幼紅細(xì)胞形態(tài)巨大，核染質(zhì)疏松，呈點網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨原紅細(xì)胞核仁大而藍，巨晚幼紅細(xì)胞核染質(zhì)濃集差，核?？窟吘壙沙史秩~狀，漿內(nèi)充滿血紅蛋白。成熟紅細(xì)胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，并伴大小不等、嗜多色性或含有嗜堿性點彩、卡波氏環(huán)或豪-膠小體等。

　　巨型改變也見于粒和巨核細(xì)胞系列，尤以晚幼粒細(xì)胞為突出。晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞形態(tài)巨大，核形腫大，畸形，核染質(zhì)疏松，胞質(zhì)中顆粒較粗，稱巨晚幼粒和巨桿狀核粒細(xì)胞。分葉核分葉過多，常在5葉以上，甚至達16葉，稱巨多葉核粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞體積也增大，核分葉過多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態(tài)不規(guī)則的血小板。

　　骨髓呈增生象，但血象為全血細(xì)胞減少，其主要病理生理改變?yōu)闊o效性紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板生成，稱為髓內(nèi)溶血。巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞的生存期均較正常為短，可出現(xiàn)血清膽紅素增高、結(jié)合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH1和LDH2（來自幼紅細(xì)胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細(xì)胞的破壞。

　　維生素B12還參與神經(jīng)組織的代謝。維生素B12缺乏，蛋氨酸合成減少，后者導(dǎo)致膽堿和含磷脂的膽堿合成障礙，并且由于腺甙鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A的堆積。合成異常脂肪酸進入神經(jīng)脂質(zhì)，從而導(dǎo)致脫髓鞘病變，軸突變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)原細(xì)胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)可累及周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)索及大腦。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、血液系統(tǒng)表現(xiàn)起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、頭昏、心悸等貧血表現(xiàn)。重者全血細(xì)胞減少，反復(fù)感染和出血。少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度黃疸。

　　二、消化系統(tǒng)表現(xiàn)食欲減退、腹脹、腹瀉或便秘及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱“牛肉舌”，伴疼痛。

　　三、神經(jīng)和精神癥狀嬰幼兒主要表現(xiàn)為表情呆滯、嗜睡、對外界反應(yīng)遲鈍、少哭或不哭、智力發(fā)育和動作發(fā)育落后、甚至倒退，如原來已會認(rèn)人、會爬等，病后又都不會，此外尚有不協(xié)調(diào)和不自主的動作，肢體、頭、舌甚至全身震顫。肌張力增強，腱反射亢進，踝陣攣陽性，淺反射消失；視力下降、黑蒙征；重者可有大小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀，維生素B12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態(tài)等。

　　主要臨床類型有：

　?。ㄒ唬I養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血以葉酸缺乏為主，我國以西北地區(qū)較多見，主要見于山西、陜西、河南諸省，常有營養(yǎng)缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性營養(yǎng)不良表現(xiàn)，如缺鐵、缺乏維生素B1、B2、C及蛋白質(zhì)。本病好發(fā)于妊娠期和嬰兒期。1／3妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞性貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征以及合并溶血、缺鐵及分娩時出血過多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血好發(fā)于6個月到2歲的嬰幼兒，尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者，母親有營養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及維生素C缺乏易發(fā)生本病，維生素C有保護葉酸免受破壞的作用。

　?。ǘ盒?a href="http://bhshhw.cn/jibing/pinxue/" target="_blank" title="貧血" class="hotLink">貧血系原因不明的胃粘膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙，維生素B12缺乏。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在40歲以上，發(fā)病率隨年齡而增高，但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及回腸粘膜受體缺陷有關(guān)。惡性貧血的發(fā)病可能和自身免疫有關(guān)，90％左右病人血清中有壁細(xì)胞抗體，60％病人血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見于甲狀腺機能亢進、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，胃鏡檢查可見胃粘膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細(xì)胞的炎性浸潤。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和周圍神經(jīng)病變發(fā)生于70％～95％的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。胃酸缺乏顯著，注射組胺后仍無游離酸。

　?。ㄈ┧幬镄跃抻准?xì)胞性貧血這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細(xì)胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無效者。