概述

　　慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性增生疾病。病程進(jìn)展慢，臨床以脾腫大、粒細(xì)胞顯著增多、外周血及骨髓中出現(xiàn)大量中幼、晚幼粒細(xì)胞為特征?；颊哂新云冢╟hronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最終急性變期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　電離輻射是慢粒較肯定的病因。日本廣島和長崎原子彈爆炸后幸存者、美國強(qiáng)直性脊柱炎接受放療后以及宮頸癌放療的患者中，慢粒的發(fā)生率明顯高于未接觸者?；瘜W(xué)毒物和藥物也能誘發(fā)慢粒，如長期接觸苯可誘發(fā)慢粒。慢?；颊咧蠬LA抗原系統(tǒng)中CW3和CW4出現(xiàn)頻率較正常人為高，提示系易患慢粒的可能遺傳性標(biāo)志。

　　95％以上慢?；颊咧锌砂l(fā)現(xiàn)有Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11）；是9號染色體上的原癌基因c-abl與22號染色體上的bcr基因（break point clusterregion，斷裂點(diǎn)簇集區(qū)）發(fā)生易位融合，融合的abl/bcr基因轉(zhuǎn)錄成一段8．5Kb的融合mRNA；編碼生成的融合蛋白稱P210，具有增強(qiáng)的酪氨酸蛋白激酶的活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖。目前認(rèn)為其在慢粒的形成及惡性表型方面起重要作用。實(shí)驗(yàn)研究通過逆轉(zhuǎn)錄病毒將abl/bcr基因轉(zhuǎn)入鼠骨髓細(xì)胞，以產(chǎn)生表達(dá)P210的異常細(xì)胞克隆，移植入同基因鼠則發(fā)生類似慢粒的表現(xiàn)。

　　臨床表現(xiàn)

　　CML 在各年齡組均可發(fā)病，多見于20-60歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?；颊呖梢蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)才發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蠖淮_診。CML的整個(gè)病程可分為三期：CP、AP、BP/BC.一、慢性期患者出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)的癥狀，由于脾大而自覺左上腹墜脹感。常以脾大為最顯著的體征，往往就醫(yī)時(shí)已達(dá)臍或臍以下，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，平滑，無壓痛。少數(shù)患者可因發(fā)生脾梗死而出現(xiàn)顯著腹痛及局部壓痛和摩擦音。當(dāng)治療后病情緩解時(shí) ， 脾往往縮小，但隨病情發(fā)展會再度增大。肝明顯腫大者較少見。部分患者有胸骨中下段壓痛。當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時(shí)，可有眼底充血及出血。白細(xì)胞極度增高時(shí)，可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”。CP 一般持續(xù) 1~4 年。

　　二 、加速期患者常有發(fā)熱、虛弱、進(jìn)行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。脾持續(xù)或進(jìn)行性腫大。對原來治療有效的藥物無效。 AP 可維持幾個(gè)月到數(shù)年。

　　三、急性變?yōu)?CML 的終末期，臨床表現(xiàn)與 AL 類似。多數(shù)為急粒變，少數(shù)為急淋變和樣變，偶有巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變。急性變預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　?。ㄒ唬┭蟠_診時(shí)紅細(xì)胞可能正常，少數(shù)甚至增多。隨病情進(jìn)展呈現(xiàn)輕度貧血，屬正常細(xì)胞正常色素型，可出現(xiàn)紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，偶見異形紅細(xì)胞。血片分類中發(fā)現(xiàn)少量中及晚幼紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度增多。

　　白細(xì)胞極大多數(shù)都增多，一般在3萬／mm3以上，個(gè)別超過100萬／mm3.未予治療的患者白細(xì)胞總數(shù)上升很快，分類中多為以中性桿狀核和晚幼粒細(xì)胞占優(yōu)勢，余為中幼粒和分葉核細(xì)胞，原和早幼粒細(xì)胞很少。嗜酸及嗜堿粒細(xì)胞絕對值均可增多。淋巴細(xì)胞百分比降低但絕對值也多增高。

　　血小板計(jì)數(shù)早期正常或中度增高，疾病進(jìn)展過程中可逐漸增加達(dá)100萬／mm3，而晚期血小板則減少。

　?。ǘ┕撬柘笥泻思?xì)胞極度增生，以粒細(xì)胞占優(yōu)勢。各期粒細(xì)胞均有，分類與外周血中相似，原粒和早幼粒細(xì)胞一般不超過5％～10％，幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞在早期可呈增生活躍象，但在晚期則生成受抑制。

　　（三）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶檢測慢粒患者活性顯著降低，常常完全缺失；約15％患者在進(jìn)入急變期時(shí)可正常或稍增高，進(jìn)入緩解期后又可恢復(fù)正常。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶檢測有助于與類白血病反應(yīng)及其他骨髓增殖性疾病相區(qū)別，也可作為預(yù)后指標(biāo)。

　?。ㄋ模┘?xì)胞遺傳學(xué)檢測Ph“染色體為慢粒的標(biāo)記染色體，存在于所有血細(xì)胞包括粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨核細(xì)胞中，但不存在于大多數(shù)T淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中。此染色體異常是后天獲得的，在慢粒緩解期一般仍存在。另有約20％患者，除了Ph”染色體外，還可存在Y染色體缺失或十8.當(dāng)進(jìn)入加速期或急變期時(shí)，約75％患者出現(xiàn)Ph“染色體以外的染色體核型異常，主要有額外的22號長臂缺失、-17、+8及+19等。

　?。ㄎ澹┓肿舆z傳學(xué)檢測包括Southern雜交分子探針檢測技術(shù)分析bcr基因重組和逆轉(zhuǎn)錄／多聚酶鏈反應(yīng)（RT/PCR）技術(shù)檢測abl/bcr融合基因mRNA，對于Ph染色體陰性的慢粒有進(jìn)一步確診的價(jià)值。此外PCR技術(shù)可從-105～107正常細(xì)胞中檢測出一個(gè)融合基因陽性的腫瘤細(xì)胞，因此對于經(jīng)α-干擾素治療或骨髓移植后Ph染色體轉(zhuǎn)陰患者的微小殘留病灶的檢測也有很大價(jià)值。

　?。┭迳瘻y定血清維生素B12和B12結(jié)合力均顯著增高，前者未經(jīng)治療可超過正常的15倍；治療緩解后血清維生素B12仍可高出正常4倍。由于粒細(xì)胞能產(chǎn)生維生素B12結(jié)合蛋白，慢粒細(xì)胞破裂分解釋放大量維生素B12結(jié)合蛋白。慢粒緩解時(shí)血清維生素B12濃度仍高，說明粒細(xì)胞有無效生成。血清尿酸，乳酸脫氫酶濃度也均增高，化療后因粒細(xì)胞破壞而更為明顯。

　　診斷根據(jù)脾大、有典型的血液學(xué)改變、粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色陰性、Ph染色體陽性或檢測到特征性abl/bcr融合基因可作出診斷。1989年全國第二屆白血病治療討論會提出分期診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

　　1、慢性期①臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀；

　?、谘螅喊准?xì)胞計(jì)數(shù)增多，主要為中晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞，原始細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.05-0.10，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核細(xì)胞。

　?、酃撬柘螅涸錾黠@至極度活躍，以粒系增生為主，中晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.10.④染色體：有Ph染色體。

　　⑤CFU-GM培養(yǎng)：集落或集簇較正常明顯增加。

　　2、加速期①血或骨髓原粒細(xì)胞≥ 10% ；

　　②外周血嗜堿性粒細(xì)胞 >20% ；

　?、鄄幻髟虻难“暹M(jìn)行性減少或增加；

　?、艹?Ph 染色體以外又出現(xiàn)其他染色體異常，如 +8 、雙 Ph 染色體、 17 號染色體長臂的等臂 （i17q） 等；

　?、萘?- 單系祖細(xì)胞 （CFU-GM） 培養(yǎng)，集簇增加而集落減少；

　　⑥骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。

　?、卟幻髟虻陌l(fā)熱、貧血、出血加重，和（或）關(guān)節(jié)、骨骼疼痛。

　　3、急變期①骨髓中原粒細(xì)胞或原淋 + 幼淋巴細(xì)胞或原單十幼單核細(xì)胞 >20% ；

　?、谙﹃栄性Ｊ缬琢＜?xì)胞 >30% ；

　　③骨髓中原粒十早幼粒細(xì)胞 >50% ；

　　④出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤。

　　鑒別診斷一、其他原因引起的脾大如血吸蟲病、慢性癥疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。但各病均有各自原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，并且血象及骨髓象無CML的改變，ph染色體陰性等。可詢問病史幾有關(guān)檢查尋找致病原因。

　　二、類白血病反應(yīng)常并發(fā)于嚴(yán)重感染、惡姓腫瘤等基礎(chǔ)疾病，并有相應(yīng)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。白細(xì)胞數(shù)可達(dá) 50 × 10 9 /L .粒細(xì)胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。 NAP 反應(yīng)強(qiáng)陽性。 Ph 染色體陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發(fā)病控制后，類白血病反應(yīng)亦隨之消失。

　　三、骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化癥脾大顯著，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞等，易與 CML 混淆。但原發(fā)性骨髓纖維化癥的外周血白細(xì)胞數(shù)一般比 CML 少，多不超過 30 × 10 9 /L， 且波動不大。 NAP 陽性。此外幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴形紅細(xì)胞易見。 ph 染色體陰性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。

　　治療

　　一、化學(xué)治療1．白消安是一種烷化劑，能選擇性抑制較成熟的幼粒細(xì)胞，對原早幼粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞無作用。常用劑量4～6mg/d，一般服藥后10～14天白細(xì)胞數(shù)開始下降，按減少速度調(diào)整劑量。當(dāng)白細(xì)胞數(shù)＜5000／mm3或血小板＜10萬／mm3時(shí)則需停藥，停藥后作用仍可持續(xù)二周。長期應(yīng)用可引起皮膚色素沉著，肺間質(zhì)纖維化、停經(jīng)、睪丸萎縮等。白消安雖然可有70％左右的緩解率，但不能抑制ph“陽性細(xì)胞克隆，單用白消安不能防止急變或延長患者的慢性期，甚至報(bào)告有促使變異作用，所以目前臨床已較少應(yīng)用。

　　2．羥基脲是一種周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快但維持時(shí)間短。適用于慢性期，加速期及準(zhǔn)備作骨髓移植的患者。一般開始劑量2g/d，如白細(xì)胞數(shù)明顯增多，劑量可達(dá)6g/d.白細(xì)胞數(shù)下降后減量，直至完全緩解，以后用0．5～1g/d維持。由于本藥作用時(shí)間短，幾乎無遲發(fā)毒性反應(yīng)，目前作為慢粒治療的首選藥。本藥的血液學(xué)緩解率與白消安相似，單用本藥不能清除ph′陽性細(xì)胞。

　　3．其他藥物包括二溴甘露醇、6-巰嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、靛玉紅及異靛甲等，其中靛玉紅是我國從中藥青黛中提取的治療慢粒藥，異靛甲為其衍生物。這些藥雖都能使慢粒達(dá)一定程度血液學(xué)緩解，但療效尚不及白消安及羥基脲，可作為二線藥物。

　　4．聯(lián)合化療多藥聯(lián)合強(qiáng)烈化療（參見“急性白血病”治療）也被用來治療慢粒以達(dá)到消滅ph“陽性克隆，延長緩解期。據(jù)報(bào)道，強(qiáng)烈的聯(lián)合化療使約1/3患者的ph”陽性細(xì)胞率從80％～100％降低至33％左右，中數(shù)生存期延長至50～65個(gè)月，但未能明顯減少進(jìn)入加速期的發(fā)生率，所以當(dāng)前尚未被廣泛應(yīng)用。

　　二、干擾素α-干擾素500萬～900萬單位每日皮下或肌注一次，對慢性期早期患者的血液學(xué)完全緩解率達(dá)70％～80％，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率為40％～60％，其中25％左右獲細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，中數(shù)生存期60～65個(gè)月。ph“完全抑制平均需時(shí)22個(gè)月，部分抑制平均需時(shí)18個(gè)月；完全緩解組持續(xù)時(shí)間較長，可達(dá)2～8年。α-干擾素的療效與慢粒的臨床分期及劑量有關(guān)，要爭取早期治療，劑量要大，停藥后要復(fù)發(fā)，且不能防止急變。

　　三、伊馬替尼 （imatinib）

　　為 2- 苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷 ATP 在 ABL 激酶上的結(jié)合位置，使酶氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制 BCR-ABL 陽性細(xì)胞的增殖。伊馬替尼也能抑制另外兩種酷氨酸激酶 C-kit 和血小板衍化生長因子受體 （PDGF-R） 的活性。治療劑量： CP 、 AP 和 BP/BC 分別為 400mg/d 、 600mg/d 和 600mg/d ，頓服。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹，但一般癥狀較輕微。血象下降較常見，可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板減少和貧血，嚴(yán)重者需減量或暫時(shí)停藥。其療效為：① CP ：對于初治 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 98% 、 83% 和 68% ；②對 IFN- α治療失敗或不能耐受的 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 95% 、 60% 和 41% .伊馬替尼可使 7% 的 CML 慢性期患者 BCR-ABL 融合基因轉(zhuǎn)陰 （RT-PCR 法 ） .目前尚不知伊馬替尼治療有效者需要繼續(xù)維持用藥多久，另外已有對伊馬替尼耐藥的病例出現(xiàn)。基因點(diǎn)突變、 BCR-ABL 基因擴(kuò)增和表達(dá)增加或 P 糖蛋白過度表達(dá)，與耐藥的形成有關(guān)。伊馬替尼單藥大劑量或與化療、干擾素等聯(lián)合應(yīng)用可望提高療效，但不良反應(yīng)也增加。

　　四、異基因造血干細(xì)胞移植 （AlloSCT）

　　是目前被普遍認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療。骨髓移植應(yīng)在 CML 慢性期待血象及體征控制后盡早進(jìn)行。 HLA 相合同胞間移植后患者 3~5 年無病存活率為 60%~80% .常規(guī)移植患者的年齡以 45 歲以下為宜。對脾大顯著者，移植前先切除脾可能會避免造血恢復(fù)延遲。采用無血緣關(guān)系志愿者 （ 包括臍血 ） 的移植明顯擴(kuò)大了 AlloSCT 的應(yīng)用，長期無病生存率約 35%~57% .此類移植較 HLA 相合同胞間移植風(fēng)險(xiǎn)大，主要原因?yàn)?GVHD 和相關(guān)感染。對年齡 <3 歲患者，采用高分辨率 HLA 配型相合的供者，在訓(xùn)后一年內(nèi)進(jìn)行移植，其移植相關(guān)的死亡率降低。長期 DFS 接近 HLA 相合同胞間移植。為了提高移植效果，給初診 CML 施行更精細(xì)合理的治療，現(xiàn)多強(qiáng)調(diào)移植前風(fēng)險(xiǎn)評估。歐洲血液和髓移植組 （EBMTG） 根據(jù) 5 個(gè)移植前變量提出了風(fēng)險(xiǎn)評估積分 （O~7） 系統(tǒng)，以提示移植相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)和治愈的可能。對≤ 2 分者，因移植相關(guān)的死亡率≤ 31% ， AlloSCT 可作為一線治療。對≥ 3 分者，可先行伊馬替尼治療，進(jìn)行 BCR-ABL 和染色體動態(tài)觀察，治療無效時(shí)再行 AlloSCU 也可考慮非清髓造血干細(xì)胞移植 （NST） . NST 為降低預(yù)處理強(qiáng)度的 AlloSCT ，由于其移植相關(guān)的死亡率低，對部分患者、尤其對年齡較大不適合制移植者已取得了初步較好的效果。自體移植能使少數(shù)患者獲取短暫的細(xì)胞學(xué)緩解，移植相關(guān)的 死亡率較低，且移植者的存活期長于常規(guī)化療者。采用適當(dāng)方法進(jìn)行選擇性 BCR-ABL 陰性細(xì)胞自體移植，值得探討。

　　HLA 相合同胞間移植后復(fù)發(fā)率約為 20%~25% ，而無關(guān)供體移植較之為低。移植后復(fù)發(fā)的主要治療方法有：①立即停用免疫抑制劑；② DLI ，緩解率為 65%~75% ，并發(fā)癥為 GVHD 和骨髓抑制；③ NST 或二次移植；④藥物治療。

　　五、CML 晚期的治療晚期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。加速期治療：① AlloSCT ： HLA 相合同胞間移植和非親緣間移植的 DFS 分別為 30%~40% 和 15%~35% ；②伊馬替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 34% 、 24% 和叫；③其他：干擾素聯(lián)合化療藥物或使用聯(lián)合化療方案等。急性變的治療：①化療：髓系急變者可采用 ANLL 方案化療，急講變可按 ALL 方案治療；②伊馬替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 8% 、 16% 和 7% ，且療效維持短暫；③ AlloSCT ：復(fù)發(fā)率高達(dá) 60% ，長期 DFS 僅 15%~20% .對于重回慢性期后做移植者，其效果同 AP .六、白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理①白細(xì)胞單采：用血細(xì)胞分離機(jī)分離去除白細(xì)胞，一次單采可降低外周血循環(huán)白細(xì)胞數(shù)的 1/3~1/2， 癥狀嚴(yán)重不能緩解者可每日分離 1~2 次至癥狀改善；孕婦也適用此法。②并用羥基脲，為防止大量白血病細(xì)胞溶解引起的心、腎并發(fā)癥，要注意水化和堿化尿液，并保證每日尿量大于 2000ml .七、療效標(biāo)準(zhǔn)1、完全緩解（1）臨床：無貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)。（2）血象：血紅蛋白＞100g/L，白細(xì)胞總數(shù)＜10×109/L，分類無幼稚細(xì)胞，血小板100×109/L-400×109/L.（3）骨髓象：正常。

　　2、部分緩解臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象中有一項(xiàng)或兩項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。

　　3、未緩解臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象三項(xiàng)中均未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)及無效者。

　　預(yù)后

　　CML 化療后中位生存期約為 39~47 個(gè)月。 5 年生存率為 5%~35% ， 8 年生存率為 8%~17% ，個(gè)別可生存 10~20 年。影響 CML 的主要預(yù)后因素有：①初診時(shí)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)積分；②治療方式；③病程演變。 Sokal 積分適用于接受化療者。低危 （RR<0.8） 、中危 （RR0.8~1.2） 、高危 （RR>1.2） 者，中位生存期分別為 5 、3.5 和 2.5 年。歐洲 Hasford 新的預(yù)后積分適用于接受干擾素治療者，見表 6-9-6 .低危 （RR ＜ 780 、中危 （RR781~1480） 、高危 （RR>1480） 者中位生存期分別為 96 、 65 和 42 個(gè)月， 5 年生存率分別為 75% 、 56% 和 28% .近年來， HSCT 和伊馬替尼治療 CML 已經(jīng)并繼續(xù)在改變著 CML 的預(yù)后和生存。通過細(xì)胞和分子遺傳學(xué)、定性和定量 PCR 技術(shù)，分別檢測 Ph 染色體和 BCR- ABL 融合基因 mRNA 來進(jìn)行微小殘留病灶的動態(tài)監(jiān)測，并實(shí)施相應(yīng)的治療，以進(jìn)一步追求 ph 染色體和 BCR-ABL 融合基因持續(xù)陰性和疾病的根除。