近代認為支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥，主要表現(xiàn)為氣道高反應與變異性較大的可逆性氣流阻塞，據(jù)此已將哮喘劃出慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的范疇，通常認為后者有不可逆氣道損傷和持久的肺功能損害。但亦有大量的臨床資料顯示，二者病理生理改變和臨床表現(xiàn)有諸多相似或重疊，COPD氣流阻塞可能有部分可逆，而相當多的哮喘患者，即使用正規(guī)的支氣管擴張劑或糖皮質激素治療，亦表現(xiàn)程度不同的不可逆氣流阻塞。

　　哮喘氣流不可逆阻塞導致臨床表現(xiàn)的復雜多樣，增加治療的難度，并影響疾病的轉歸。目前認為，此種改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結構異常，即所謂氣道重構（airwayremodeling）。從病理生理角度而言，重構是機體對損傷性刺激的一種修復反應，但修復后的組織結構和功能均與正常組織不同，如慢性心功能不全時的心肌重構和COPD的氣道與肺血管重構。目前資料顯示，哮喘的氣道重構具有重要的病理生理學意義，現(xiàn)將有關研究進展綜述如下。

　　一、氣道重構的形態(tài)學研究

　　哮喘時氣道重構的主要病理學改變?yōu)闅獾辣诘脑龊?。Bousquet等［1］以支氣管上皮下基底到網(wǎng)狀板層結構外緣的距離作為氣道壁厚度的標準，測定哮喘患者與正常對照者的支氣管鏡檢粘膜活檢標本，發(fā)現(xiàn)此厚度在哮喘患者為（12.4±3.3）mm，正常對照者為（4.4±0.5）mm，且哮喘患者臨床積分愈高，基礎一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）愈低，氣道壁增厚愈明顯。Bachman等［2］比較了氣道壁增厚的程度，發(fā)現(xiàn)致死性哮喘（尸檢）＞非致死性＞COPD＞正常對照者。氣道壁增厚可累及全部支氣管樹，但主要發(fā)生于膜性和小的軟管性氣道（中央氣道），與COPD主要累及周圍氣道不同［3］。氣道壁的各個組份均有異常改變，如粘膜上皮脫落及平滑肌收縮時粘膜的“折疊”，粘膜下膠原沉積所致基質成分增加，平滑肌肥大與增生，外膜新血管形成與局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌細胞增生等。凡此均造成氣道壁面積（wallarea）普遍增大［4］。

　　環(huán)繞或位于平滑肌內側的膠原沉積可使平滑肌收縮時發(fā)生更為嚴重的氣道狹窄，而基質中彈力蛋白降解可削弱氣道壁對平滑肌收縮的抗力［5］。非哮喘患者及正常人因年齡等因素其氣道外徑、腔截面積、平滑肌長度等差異很大，但氣道內徑和壁面積維持相對恒定。而在哮喘患者，氣道壁面積明顯增加、氣道內徑縮?。?］。

　　1.細胞外基質（EM）：哮喘氣道重構最重要的組織學改變，表現(xiàn)為EM，特別是基底膜增厚與透明樣變?；啄るm仍保持完整，但其寬度和密度增加。電鏡發(fā)現(xiàn)其致密層結構正常，但網(wǎng)狀結構顯著增加。用各種抗膠原抗體作免疫組化研究證實，網(wǎng)狀結構的增厚來源于膠原Ⅲ、Ⅴ以及少量的膠原Ⅰ和纖維連結蛋白（Fn），而層粘連蛋白（laminin）和膠原Ⅳ含量正常［7］。

　　研究表明，氣道慢性炎癥可激活某些細胞，使其釋放生長因子及其他致纖維化因子，誘導成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞，使細胞增殖加速并合成、分泌細胞外基質成分，特別是膠原纖維，此種改變是EM增厚的主要原因［8-10］。

　　2.平滑肌：多方面研究發(fā)現(xiàn)，哮喘氣道平滑肌增生。Wiggs等［11］觀察到哮喘氣道平滑肌較COPD及正常對照者增厚2～3倍。大小氣道的平滑肌截面積均增加。最近用三維重建技術揭示平滑肌在大氣道的主要表現(xiàn)為增生，而在小氣道主要為肥厚［12］。平滑肌截面積增加除使氣道壁面積增加外，亦與支氣管高反應性有密切關系。

　　3.血管容量：哮喘時氣道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等［11］測得在正常氣道，血管容量輕度增加（血管擴張）時，氣道腔徑只下降0.3%，阻力增加1.2%。血管容量增加1倍時，氣道阻力也只增加2.4%。但如伴隨有平滑肌收縮變短（30%），則同等的血管容量增加可使氣道阻力分別增加47%和116%，顯然，二者對氣道壁增厚和氣道高反應性有協(xié)同/累加效應。

　　以上病理學發(fā)現(xiàn)來源于嚴重哮喘患者的尸檢標本、哮喘患者因其他原因切除肺葉標本、纖維支氣管鏡（纖支鏡）活檢標本以及動物實驗。

　　此外，X線胸片亦能反映氣道壁增厚，而高分辨率CT（HRCT）更為敏感。有報道HRCT測出90%的哮喘患者有氣道壁增厚［13］。Paganin等［14］報道HRCT肺掃描顯示72%的哮喘患者有異常發(fā)現(xiàn)，包括粘液嵌塞、小葉萎陷、支氣管擴張、支氣管壁增厚、腺泡型肺不張。用甲基潑尼松治療2周后粘液嵌塞、小葉萎陷等消失，而氣道壁增厚仍存在。但亦有報道用HRCT測定中間支氣管壁厚度和外徑，在有無氣流阻塞的哮喘患者之間，以及與正常人比較差異均無顯著性，提示HRCT作為定量分析手段尚嫌不夠敏感［15］。

　　二、氣道重構與肺功能損害

　　綜合近年研究資料歸納如下：

　　1.哮喘與其他因素（吸煙、慢支炎等）合并存在，單獨即可造成慢性持久的阻塞性損害，表現(xiàn)為FEV1、峰流速（PEF）、用力呼氣中期流速（25%～75%）不可逆降低，而氣道重構是引起此種改變的主要原因。

　　2.哮喘患者與相同年齡、性別的非哮喘對照者比較，其FEV1隨年齡增長下降速率更快。Schachter等［16］測定成年男性哮喘患者FEV1年平均下降24ml，而非哮喘男性下降6.3ml.FEV1降低越嚴重，下降的速率越快，謂之“奔馬效應”。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　哥本哈根市心臟研究中心在一項大規(guī)模（10952例）流行病學調查中發(fā)現(xiàn)：在5年的觀察期中，F(xiàn)EV1降低速率增加僅見于初次診斷的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，F(xiàn)EV1年均下降值與其他人群基本一致，提示嚴重的氣道重構和阻塞在疾病的早期階段即已發(fā)生。與美、澳學者的結果不同，在于此項研究發(fā)現(xiàn)若FEV1已重度降低，則治療后幾乎無逆轉，但爾后維持穩(wěn)定或緩慢下降［17］。

　　3.部分慢性哮喘患者雖已接受積極的治療，如長療程、大劑量使用口服或局部吸入糖皮質激素，氣流阻塞仍持續(xù)進展。分析其失敗原因與未在疾病初發(fā)時，即在明顯氣道炎癥和損傷階段及早治療有關［18］。個別情況亦與持續(xù)接觸過敏原如職業(yè)性接觸與飼養(yǎng)寵物等有關［2］。

　　三、氣道重構與氣道高反應性（BHR）

　　氣道重構與BHR直接相關，此時氣道壁的厚度與氣道開始收縮的閾值呈反比關系，輕微的刺激即可引起明顯的收縮反應，而輕度的支氣管收縮亦引起氣道阻力的明顯增加［7］。氣道平滑肌增生，使支氣管對刺激的收縮反應更強烈。此外，EM增厚及彈力蛋白降解可造成肌肉收縮力與環(huán)繞氣道的肺實質的彈性回縮力的不相稱，從而擴大肌肉收縮效應。

　　氣道壁增厚時，導致氣道阻塞所需的肌肉收縮力較?。?］。另一方面，單純氣道壁的增厚只引起氣道基礎阻力輕度增加，但若伴平滑肌輕微收縮，則可使氣道壁厚度大為增加及阻力升高［19］。因此，氣道壁增厚與平滑肌增生在促使BHR中有同樣重要的作用，且有協(xié)同效應。

　　四、氣道重構的調控機制

　　間質性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征為EM組份增加，與哮喘時重構改變類似。已經(jīng)證實，多種細胞生長因子在間質纖維化中起調控作用，包括轉化生長因子（TGF-β）、血小板衍化生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素4（IL-4）、胰島素樣生長因子（IGF-1）或稱肺泡巨噬細胞衍化生長因子（AMDGF）以及堿性成纖維細胞生長因子、內皮素（ET）、類胰蛋白酶等。此類因子或刺激成纖維細胞和平滑肌細胞增殖，或誘導其合成、分泌EM組份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF受體β水平、巨噬細胞中AMDGF受體mRNA表達均與正常對照者差異無顯著性，提示這類生長因子及受體在哮喘氣道重構中不起重要作用［7］。該發(fā)現(xiàn)與哮喘氣道炎癥的特殊性質是吻合的，因為在哮喘氣道主要為嗜酸細胞（EOS）浸潤，AM及其他細胞增加很少或不增加。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　已有較多的資料顯示，TGF-β可能是哮喘氣道重構的主要調控因子，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中基礎TGF-β水平增高，在抗原激發(fā)部位尤為明顯［20］。哮喘氣道增厚的程度，上皮下成纖維細胞的數(shù)量與TGF-β水平有平行關系而與EGF水平無關［7，21，22］，TGF-β1mRNA主要來自EOS［23］。

　　另一項研究采用原位雜交技術檢測粘膜活檢標本，揭示哮喘患者粘膜中有豐富的金屬蛋白酶（MMP-9）mRNA陽性細胞，而在正常人只有零星分布。免疫組化及免疫電鏡證實，mRNA陽性細胞絕大部分為EOS，該酶分布于EOS核周圍，而不在顆粒當中。局部MMP-9水平與EOS數(shù)量呈正相關關系，其抑制物TIMP-1表達的程度遠不及MMM-9，提示MMP-9與其抑制物活性失調與EM組份的降解和重構有關［24，25］。

　　此類研究亦反映出嗜酸細胞性炎癥不僅在肺損傷，亦在氣道重構過程中起重要作用。血管緊張素Ⅱ可誘導體外培養(yǎng)的氣道平滑肌細胞表達生長因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白質合成亦增加，同時分泌TGF-β［26］。成纖維細胞經(jīng)IL-4，IL-13刺激后可上調表達β1整合素、血管內皮粘附分子1、IL-6與巨噬細胞趨化蛋白1［27］。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　Sun等［28］曾報道，支氣管上皮細胞在體外培養(yǎng)時經(jīng)抗原刺激可分泌ET-1，此過程受粒細胞單核細胞克隆刺激因子（GM-CSF）的上調調節(jié)，而ET-1能誘導氣道成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞。這些資料表明，平滑肌細胞、上皮細胞和成纖維細胞亦可能通過旁分泌或自分泌主動地參與炎癥反應與重構過程。

　　五、哮喘與COPD

　　哮喘與COPD均可表現(xiàn)不可逆氣流阻塞，但二者的氣道炎癥與在炎癥基礎上發(fā)生的重構各有特點。如COPD以細支氣管粘液腺肥大、分泌亢進為主，浸潤細胞類型為中性粒細胞、巨噬細胞，介導炎癥的細胞因子主要為GM-CSF和（或）IL-4；而哮喘氣道炎癥以EOS及肥大細胞浸潤為主，介導炎癥的細胞因子主要為IL-4、IL-5.氣道重構的差異為COPD之氣道基底膜網(wǎng)狀結構多屬正常，氣道平滑肌增厚以小氣道為主，而哮喘表現(xiàn)為基底膜網(wǎng)狀結構均一性增厚與透明樣變，平滑肌增厚以中、大氣道為主［29］。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　六、治療

　　腎上腺皮質激素尤其是局部霧化吸入治療的廣泛使用，使慢性哮喘的病程和預后有了根本的改觀，但同時仍有相當?shù)幕颊撸词菇邮荛L療程正規(guī)糖皮質激素治療，肺功能損害仍繼續(xù)進展，氣道重構可能在其中扮演重要角色。氣道重構可削弱局部吸入糖皮質激素和腎上腺素能β2受體興奮劑逆轉氣道阻塞與HBR的能力［30］。

　　雖然有報道吸入糖皮質激素后可使上皮下膠原含量和成纖維細胞減少，IGF-1表達下降［7］，甚至有人報道，程小劑量（500mg/d，6周）吸入丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）即可降低輕度哮喘患者氣道EOS浸潤程度，并使增厚的基底膜變?。?1］，但一般認為重構一旦發(fā)生即難以逆轉，而氣道損傷和重構主要發(fā)生在起病后最初幾年，甚至在短期接觸抗原的少年患者。因此，診斷一旦確立，即應盡早開始以皮質激素為主的治療，以阻止重構發(fā)生和肺功能不可逆損害［32］。

　　其他針對特定發(fā)病機制的途徑，如生長因子及受體拮抗劑的臨床價值，值得進一步探討。

　　氣道炎癥和重構是支氣管哮喘的兩個主要病理學特征。氣道重構可加重氣道高反應性，導致肺功能持續(xù)性與進行性損害。目前國內外通用的哮喘診治方案，均強調對氣道炎癥的控制，而對氣道重構重視不夠。因此，在充分闡述哮喘氣道重構機制的基礎上，采用針對性治療措施，對于處理臨床上棘手的難治性哮喘，以及預防肺功能不可逆損害，從而改善疾病的轉歸，無疑具有極為重要的意義。

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