轉移性乳腺癌治療現(xiàn)狀

　　研究表明，在過去的10余年中，轉移性乳腺癌患者的中位生存時間獲得明顯改善，死亡率也進一步降低。轉移性乳腺癌患者的生存改善主要得益于綜合治療的進步。但是，如何更好地改善轉移性乳腺癌患者的長期生存，仍是臨床上亟待解決的一大難題。

　　轉移性乳腺癌藥物治療進展

　　乳腺癌藥物治療主要包括化療、內分泌治療和分子靶向治療等，如他莫昔芬、多柔比星、紫杉醇（泰素）、芳香化酶抑制劑、多西他賽、曲妥珠單抗、拉帕替尼和剛剛研發(fā)出的埃博霉素等。

　　轉移性乳腺癌的治療挑戰(zhàn)

　　目前轉移性乳腺癌仍很難治愈，患者中位生存時間為2~3年。蒽環(huán)類和紫杉類是乳腺癌治療的基礎，目前普遍用于乳腺癌早期治療，即術后輔助或術前新輔助治療，因此蒽環(huán)類和紫杉類的耐藥問題引起了臨床的廣泛關注。對于蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，治療方案的選擇非常有限。卡培他濱被批準用于治療蒽環(huán)類和（或）紫杉類化療失敗的轉移性乳腺癌。臨床研究結果顯示，卡培他濱的客觀緩解率（ORR）為9%～22%。因此臨床上迫切需要研發(fā)新藥，即療效不受多重耐藥機制的影響，而且對紫杉類難治性乳腺癌仍然有效。

　　化療藥物耐藥機制

　　耐藥包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥兩種。原發(fā)性耐藥指從開始治療即無效，獲得性耐藥指在治療過程中一度有效后失敗。

　　腫瘤耐藥由多種機制導致，各種藥物對不同耐藥機制耐藥程度各異。腫瘤耐藥常與多藥耐藥（MDR）相關，可導致如下不良結果：影響多種藥物療效，緩解率更低，至疾病進展時間更短，生存時間更短。耐藥是引起輔助治療失敗的主要原因。

　　化療可誘導MDR.暴露于一種細胞毒藥物可致對結構和功能不相關藥物的交叉耐藥。例如紫杉類可對抗代謝藥物、蒽環(huán)類、紫杉類以及長春花生物堿類藥物產生耐藥。

　　原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥機制主要包括：①溢出泵：負責將藥物轉運出腫瘤細胞，改變細胞內藥物濃度——P糖蛋白和多藥耐藥相關蛋白1～7（MRP1～7）；②凋亡調節(jié)：腫瘤細胞逃避引起凋亡的信號——細胞表面Fas低表達；③藥物解毒作用：細胞中特定的酶分解藥物——谷胱甘肽S-轉移酶；④藥物隔離：藥物被包裹在細胞質的細胞器中，使其無法達到作用靶點；⑤藥物靶點改變：影響藥物結合；⑥損傷修復：腫瘤細胞中特定的酶能修復損傷的DNA-切除修復交叉互補基因1（DNA-ERCC1）過度表達。

　　新一代抗微管藥物——埃博霉素（epothilone）

　　埃博霉素是從土壤中黏桿菌株堆囊黏細菌屬（Sorangiumcellulosum）中分離得到的，其結構有別于紫杉類，但作用機制與紫杉類相似。伊沙匹隆（ixabepilone）是第一個埃博霉素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結合而導致癌細胞不能順利進行有絲分裂，最終使腫瘤細胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化學結構，與紫杉類具有不同的微管結合位點，因此具有更強的抗腫瘤活性。而且，伊沙匹隆對腫瘤耐藥機制易感性低。

　　一項在體內腫瘤模型中進行的不同抗腫瘤藥物間抗腫瘤活性的比較結果顯示，伊沙匹隆對于紫杉類敏感和耐藥腫瘤均具有抗腫瘤活性。

　　伊沙匹隆治療乳腺癌循證醫(yī)學證據(jù)

　　1.伊沙匹隆單藥治療

　　在伊沙匹隆單藥治療蒽環(huán)類、紫杉類和卡培他濱耐藥轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，乳腺癌患者靜脈輸注伊沙匹隆40mg/m23小時，每3周1個療程，直至疾病進展（PD）。結果顯示，在113例可評估患者中，ORR為11.5%，疾病穩(wěn)定（SD）率為50.0%，中位無進展生存期（PFS）為3.1個月。在3～4級毒性反應中以中性粒細胞減少發(fā)生率最高（54%），其他還可見外周神經毒性、虛弱、肌痛、黏膜炎等。

　　2.伊沙匹隆聯(lián)合治療

　　CA163046研究是一項隨機Ⅲ期臨床試驗。該研究納入了752例對蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的轉移性或局部晚期乳腺癌患者?；颊弑浑S機分為聯(lián)合治療組（n=375）和單藥治療組（n=377），分別接受伊沙匹?。?0mg/m2，靜脈輸注>3小時，d1，q3w）+卡倍他濱（每日2000mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）或卡倍他濱單藥治療（每日2500mg/m2，分2次口服，d1～d14，q3w）。研究者對既往治療耐藥進行了嚴格定義：接受蒽環(huán)類和紫杉類輔助化療或轉移性疾病治療后腫瘤快速進展的轉移性乳腺癌。該研究的主要終點為PFS[采用盲法獨立放射影像學評估（IRR）]；次要終點為ORR、至緩解時間、緩解持續(xù)時間和總生存期（OS）。

　　結果顯示，兩組患者年齡、卡爾諾夫斯基功能狀態(tài)評分（KPS）、既往接受過轉移性疾病治療方案、既往接受過的治療等基線特征相似，具有可比性。此外，兩組患者的病灶數(shù)、內臟轉移情況、激素受體狀態(tài)、Her2狀態(tài)等疾病和腫瘤特征也相似。基于IRR評估，兩組ORR分別為35%和14%（P<0.0001），而聯(lián)合和單藥治療組患者的中位PFS分別為5.8個月和4.2個月（HR：0.75，P=0.0003）。

　　亞組分析證實，相比卡培他濱單藥治療，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱在各個治療亞組均顯示出PFS的益處。進一步亞組分析（55例）表明，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱一線治療耐藥轉移性乳腺癌較卡培他濱單藥治療顯著改善了患者的PFS（7.0個月對2.1個月；HR：0.46，P=0.0109）。

　　聯(lián)合治療組發(fā)生3～4度血液學毒性的比例高于單藥治療組，主要包括白細胞減少（57%對6%）、中性粒細胞減少（68%對11%）、貧血（10%對4%）、血小板減少（8%對4%）和中性粒細胞減少伴發(fā)熱（4%對<1%）。聯(lián)合治療組較單藥治療組多見的3~4度非血液學毒性包括外周神經病變（主要為感覺神經病變，屬于累積毒性，可逆，恢復至基線狀態(tài)或1度的中位時間為6周）、乏力、肌痛、黏膜炎、關節(jié)痛等，單藥組腹瀉發(fā)生率則多于聯(lián)合治療組。

　　小結

　　研究證實，對于蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的轉移性乳腺癌，伊沙匹隆聯(lián)合卡倍他濱的療效優(yōu)于卡倍他濱單藥治療：延長PFS（HR：0.75），提高ORR2.5倍（35%對14%），且各亞組患者均顯示出生存獲益。伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療組的血液學毒性發(fā)生率較高，神經病變（微管穩(wěn)定藥物已知的毒性）屬于累積毒性，可逆。伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱是蒽環(huán)類和紫杉類耐藥轉移性乳腺癌的有效治療選擇。