治療
    抗纖維化的治療旨在減輕纖維化的程度、延緩其發(fā)展，乃至逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程。為此抗纖維化的治療應(yīng)包括：①針對致病因子，治療原發(fā)病。如抗肝炎病毒，治療血吸蟲病，防治酒精中毒等；②對抗肝纖維化發(fā)生發(fā)展的治療；③如已發(fā)展至肝硬化，則需對其合并癥進(jìn)行防治；④對癥及恢復(fù)肝功能的治療。

　　肝纖維化是多種病因發(fā)展為肝硬化的共同病理基礎(chǔ)，近年來，隨著對肝纖維化機(jī)制的深入了解，特別是ECM的合成與降解的分子生物學(xué)的深入了解，許多研究工作設(shè)想在ECM代謝，尤其膠原合成與降解各環(huán)節(jié)上采取治療措施，現(xiàn)將其中主要的分述于下。

　　一、抑制膠原合成1.干擾素γ-干擾素能抑制貯脂細(xì)胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型膠原及纖維連結(jié)蛋白的mRNA穩(wěn)態(tài)水平，國外有臨床報道小劑量應(yīng)用副作用輕微，治療肝纖維化可能有效。α-干擾素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者組織中Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA降低，肝纖維化減輕，但在另一方面，γ-干擾素又能啟動巨噬細(xì)胞生成IL-1、TNF-α，后兩者能刺激貯脂細(xì)胞的DNA合成與增殖。它可能不利于肝纖維化。這兩方面作用的凈效應(yīng)如何，尚需進(jìn)一步觀察。

　　2.腎上腺皮質(zhì)激素實(shí)驗(yàn)上見到，它在細(xì)胞培養(yǎng)及整體動物中抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)，使肝細(xì)胞及成纖維細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA水平降低，從而抑制膠原的合成。但因長期應(yīng)用全身副作用較多，很少用于抗肝纖維化治療。治療自身免疫性慢性肝炎，雖可致臨床緩解，但并不能阻止纖維化的形成。

　　3.前列腺素類似物前列腺素有廣泛的生物活性。已知在膽堿缺乏性大鼠，16，16-Dimethy1 Prostanglandin E2（DEMG）能減少纖維化及脂肪沉積，機(jī)制可能是抑制肝內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)。又有工作說明它可增加細(xì)胞內(nèi)cAMPR從而增加細(xì)胞內(nèi)降解。同時能增加肝血流、改變膜流動性，改變血中胰島素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纖維化。

　　4.類視黃醇類物質(zhì)（Retinoids）

　　此類藥物反式維甲酸（Trans-retinoic Acid）和順序式維甲酸（B-cis-retinoic Acid），減少Ⅰ型膠原及其mRNA的合成，減少單核細(xì)胞分泌膠原酶，但因它又是Ito細(xì)胞內(nèi)含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型膠原的可能，不見得宜于治療肝纖維化。

　　5.前膠原肽已知前膠原兩端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切斷，切下來的肽，如氨基礎(chǔ)肽（即PⅢP）可反饋地抑制前膠原合成。在正式應(yīng)用之前，尚需進(jìn)行詳盡的分子生物學(xué)研究，目前無有關(guān)用它治療的報道。

　　二、作用于前膠原mRNA轉(zhuǎn)譯后的環(huán)節(jié)1.秋水仙堿（Colchicine）

　　此藥曾在國內(nèi)外試用于臨床。實(shí)驗(yàn)研究提示：秋水仙堿是抗微管藥物，抑制微管蛋白聚合，從而干擾細(xì)胞的膠原分泌。它還能刺激膠原酶的活性，增強(qiáng)降解，又能作用于巨噬細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞因子，抑制生長因子的釋放，減少白細(xì)胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等對秋水仙堿治療肝硬化做了多年的觀察。他們采取了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的方法。在14年中隨訪觀察了100例肝硬化患者（54例為酒精性，41例為肝炎性，14例為其他原因所致）。觀察結(jié)果表明，中位存活時間治療組為11年，安慰劑組為3.5年（P=0.0006）。10年累積生存率分別為56%和20%（P=0.0006）。治療組30例，曾作連續(xù)肝活檢，其中9例有組織學(xué)的好轉(zhuǎn)，而安慰劑組14例做了連續(xù)肝活檢，無1例好轉(zhuǎn)（P=0.002），此一研究提示秋水仙堿對延長存活率有一定作用。但其他一些臨床研究不能證實(shí)這一結(jié)果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙堿治療原發(fā)性膽汁性逐步形成硬化，見其未能阻止肝纖維化的進(jìn)展。Wang Y.C.（1994）曾用雙盲隨機(jī)對照的方法治療乙型肝炎肝硬化100例，與對照組相比較，無論肝組織學(xué)改變、血清纖維化指標(biāo)、病情發(fā)展以及病死率等方面，秋水仙堿組均未見療效。看來本品在抗纖維化治療上希望不大。

　　2.脯氨酸-4-羥化酶抑制物實(shí)驗(yàn)證明它能抑制脯氨酸的羥化，減少羥脯氨酸的形成，因而減少前膠原三股螺旋α肽鏈的穩(wěn)定性。曾有兩個吡啶化合營企業(yè)物，Pyridine 2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于動物實(shí)驗(yàn)有抗肝纖維化的效果，但因副作用已中止臨床試驗(yàn)。

　　3.金屬離子絡(luò)合劑雙吡啶（αα“-dipyridy1）能絡(luò)合鐵離子而抑制脯氨酸羥化酶的活性，使新合成的膠原α-肽鏈因羥化受抑不能形成三股螺旋而在細(xì)胞內(nèi)被釋放；最近又發(fā)現(xiàn)它能降低Ⅰ型膠原mRNA的穩(wěn)定性從而使膠原合成減少。其抗纖維化作用尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。D-青化酶胺是銅離子絡(luò)合劑，而銅離子是賴胺酰氧化酶的重要輔助因子，故本藥能抑制該酶的活性，使新分泌出來的膠原不能相互交聯(lián)；它對肝豆?fàn)詈俗冃杂休^好的療效，但對其他原因所致的人類及動物肝纖維化無明顯療效，且長期應(yīng)用副作用較大。

　　4.脯氨酸類似物（Proline Analogs）

　　此類化合物有吖丁啶（Azetidine Carboxylicacid），順-4-羥基脯氨酸等，它可取代脯氨酸而結(jié)合到前膠原中，形成非螺旋膠原。這種膠原易為蛋白酶水解，以致細(xì)胞外基質(zhì)的形成減少。目前僅在大鼠體內(nèi)作過實(shí)驗(yàn)見到減少膠原的效果。其毒性較大，也尚未試用于人。

　　5.前膠原向膠原轉(zhuǎn)化的抑制物其基本作用為阻止切斷前膠原分子兩端的肽，以致不能形成膠原分子，且使膠原穩(wěn)定性受損，首先試用的是精氨酸及其類似物（Convanine），尚未用于動物實(shí)驗(yàn)及人體治療。

　　6.山黧豆素（Lathyrogen）

　　其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈，能抑制賴氨酰氧化酶的活性，阻止膠原纖維的架橋連結(jié)，對肝纖維化目前僅限于實(shí)驗(yàn)研究，尚未用于人的肝纖維化。

　　三、促進(jìn)膠原降解的治療目前對促進(jìn)膠原酶活性藥物的研究僅處于起步階段。但本類藥物的臨床意義重大，因?yàn)榇龠M(jìn)過度沉積之膠原的降解就有可能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的肝纖維化。Lieber C.S等報道不飽和卵磷脂（PUL）能減輕狒狒的酒精性肝硬化，進(jìn)一步經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)它對Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)無影響，但能使貯脂細(xì)胞的膠原酶活性升高一倍。這提示促進(jìn)降解活性可能是PUL治療狒狒酒精性肝纖維化的作用機(jī)制。目前正在進(jìn)行多中心的臨床實(shí)驗(yàn)。

　　四、基因治療Wu CH等報道，用反義寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多賴氨酸（AsORPL）為載體，導(dǎo)向作用于3-T-AsGR細(xì)胞，見到ASOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA的73%及67%.這一工作為基因治療抗肝纖維休開闊了前景。

　　從上述看來，盡管在膠原代謝各項(xiàng)環(huán)節(jié)均有治療的實(shí)驗(yàn)性研究，但確立一個有效而副作用少的治療藥物尚須長期努力。

　　五、中醫(yī)中藥的治療新中國建立以來，應(yīng)用祖國醫(yī)學(xué)治療慢性肝病有了很大發(fā)展，其中與抗纖維化或治療肝硬化有關(guān)的實(shí)驗(yàn)與臨床研究有：強(qiáng)肝軟堅湯（韓經(jīng)寰，1979），葫蘆素B、齊墩果酸（韓德五，1979、1981）、甘草甜素與甘草次酸（趙敏琦等，1983）、丹參等藥（王楨苓等，1982）、蟲草菌絲、丹參（馬學(xué)惠等，1988）、桃仁及冬蟲夏草（王玉潤、劉平、劉成、1985，1991）、田三七（肖家誠，1988）、復(fù)方丹參合劑（王寶恩等，1990）、血腑逐瘀湯（宋家武，李紹白，1991）、復(fù)肝康沖劑（楊正云等，1990）、補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒諸方（范宗滂等，1991）、蟲草菌絲（張立煌等，1992）、軟肝沖劑（李延福，1992）等。近年研究表明：病理證實(shí)的輕度慢性肝炎中62.6%有肝纖維化，中度、重度慢性肝炎及肝硬化則100%有肝纖維化，因而中醫(yī)中藥治療肝纖維化，當(dāng)從慢性肝炎及肝硬化的整體辨證入手，以病機(jī)為基礎(chǔ)，制定理、法、方、藥。

　　在祖國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中本無慢性肝炎及肝硬化之病名，而是包括在“黃疸”、“脅痛”、“淤血”、“癥積”和“臌脹”諸病證之中。近代中醫(yī)的研究認(rèn)為慢性肝炎及早期肝硬化系因濕熱之邪未清，纏綿日久，傷及臟腑、氣血。因邪伏血分正氣虧損而肝氣郁結(jié)，血淤血滯。正氣不行，痰濁膠結(jié)加之氣虛血淤則促成癥積。肝病既久，乘脾犯胃，升降失司，氣機(jī)衰微，又加重血虛氣虛。進(jìn)而病久及腎，導(dǎo)致肝腎陰虛或脾腎陽虛。以致肝、脾、腎俱損，氣、血、水搏結(jié)。有的中醫(yī)專家指出：總結(jié)病機(jī)之中心環(huán)節(jié)：氣虛血滯為肝硬化之本，濕毒熱邪稽留血分為標(biāo)，肝無血養(yǎng)而失柔，腎無清填而失潤。治則要以活血益氣、養(yǎng)血柔肝為基礎(chǔ)，兼及滋補(bǔ)肝腎或溫補(bǔ)脾腎，如余邪未清，佐以祛邪。

　　基于上述，近年對慢性肝炎及早期肝硬化之中醫(yī)治療多以活血化淤的法則為主，兼以益氣補(bǔ)虛、養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。

　　馬學(xué)惠、韓德五等經(jīng)系列實(shí)驗(yàn)研究表明丹參對動物實(shí)驗(yàn)性急性肝損傷有減輕肝細(xì)胞變性、壞死，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，降脂及增加肝糖原的作用。對肝部分切除動物可促進(jìn)肝細(xì)胞再生。對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化能防止肝硬化發(fā)生并有促進(jìn)肝內(nèi)膠原重吸收的作用，又見對實(shí)驗(yàn)性急性肝衰竭有防治作用。其機(jī)制可能是減輕內(nèi)源性內(nèi)毒素血癥，增強(qiáng)Kupffer細(xì)胞的功能；防止自由基的產(chǎn)生，減輕脂質(zhì)過氧化；穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜；增加肝臟藥酶及防止Ca++內(nèi)流等。在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化、肝硬化觀察到丹參能降低血清透明質(zhì)酸水平，減少動物肝內(nèi)膠原蛋白含量及Fn、Ln的產(chǎn)生。

　　王玉潤、劉平、劉成等用桃仁提取物合并蟲草菌絲治療血吸蟲病肝纖維化，以PⅢP、血、尿羥脯氨酸、肝組織膠原酶等作為觀察指標(biāo)，結(jié)果表明在病原（即血吸蟲）得到治療后，本治療對肝纖維化患者肝內(nèi)膠原分解代謝有一定促進(jìn)作用。

　　本章作用王寶恩等以丹參為主的活血化淤中藥復(fù)方對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化進(jìn)行觀察治療。見活血化瘀中藥對CCL4中毒性損傷以及白蛋白免疫損傷性肝纖維化均有防治效果，應(yīng)用此藥可不同程度地減輕肝纖維化的發(fā)展，也可使已形成肝硬化者纖維化明顯逆轉(zhuǎn)。病理組織學(xué)觀察表明活血化淤復(fù)方能抑制纖維結(jié)締組織中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原的增生和沉積，阻止其沿小葉間及向小葉內(nèi)延伸。與此同時，實(shí)驗(yàn)室研究還觀察到，此活血化淤復(fù)方不論預(yù)防性用藥或治療性用藥均有明顯提高肝纖維化大鼠肝組織及血清膠原酶活性的作用，并可提高肝組織中活性膠原酶與潛在膠原酶的活性的比值。說明降解活性的增高為活血化淤中藥抗纖維化機(jī)制的又一重要方面。至于此中藥復(fù)方的作用部位，經(jīng)分子生物學(xué)研究，因其能抑制肝組織Ⅱ、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，在體外能抑制培養(yǎng)的貯脂細(xì)胞Ⅳ型膠原mRNA的表達(dá)。說明中藥作用部位在于膠原基因的轉(zhuǎn)錄水平。于慢性肝炎及肝硬化患者臨床應(yīng)用，也有較好效果。表現(xiàn)在治療后癥狀消失或減輕、脾臟縮小，門脈直徑增寬減輕。轉(zhuǎn)氨酶升高者73%恢復(fù)正常。血清PⅢP、Ln含量由增高回降到正常。提示本方是一抗纖維化的有效方劑。

　　除活血化淤法則以外，也有其他法則治療有效的實(shí)驗(yàn)研究，如用補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)陰及清熱解毒等法則的中藥對大鼠肝纖維化均有程度不等的治療作用。

　　從國內(nèi)大量工作看來，中醫(yī)中藥治療肝纖維化有很大潛力，應(yīng)予以重視。