概述

　　嗜鉻細(xì)胞瘤 （pheochromocytorna） 起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織，這種瘤持續(xù)或間斷地釋放大量兒茶酚胺（腎上腺素和/或去腎上腺素），引起持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。大多數(shù)病例如能及早診治，可以治愈；但嚴(yán)重者病情兇險，變化多端，且有約 10% 為惡性腫瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤占高血壓患者1%，由于對本病的認(rèn)識提高和診斷技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)生率可能增加。以 20-50 歲最多見，男女發(fā)病率無明顯差異。少數(shù)患者有家族史。

　　病理改變

　　嗜鉻細(xì)胞瘤約85～90％起源于腎上腺髓質(zhì)，多為單側(cè)，少數(shù)起源于兩側(cè)腎上腺，其中90%為惡性，良性者僅占10%.腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤主要位于腹部，多在腹主動脈旁 （ 約占 10%~15%） ，其他少見部位為腎門、腎上極、肝門區(qū)、肝及下腔靜脈之間、近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢內(nèi)、膀胱內(nèi)、直腸后等。腹外者甚少見，可位于胸內(nèi) （ 主要在后縱隔或脊柱旁 ） 、頸部、顱肉。腎上腺外腫瘤可為多中心的，局部復(fù)發(fā)的比例較高，且可在術(shù)后數(shù)年至十余年才發(fā)生，故需長期隨訪。

　　嗜鉻細(xì)胞瘤為腎上腺腫瘤中最大的，其重量可數(shù)克至數(shù)公斤不等。良性嗜鉻細(xì)胞瘤包膜完整，表面光滑，呈棕紅色，切面是顆粒狀，瘤體中有囊性變及出血，顯微鏡下細(xì)胞呈多邊形，可有梭形雙核等，細(xì)胞大小不一，直徑在15~45um，排列緊密，胞質(zhì)內(nèi)富含顆粒，易被重鉻酸鉀染色。惡性者有包膜浸潤，細(xì)胞排列不規(guī)則，有細(xì)胞分裂象，血管內(nèi)有癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

　　生化特性

　　腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤可產(chǎn)生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主，極少數(shù)只分泌腎上腺素，家族性者可以腎上腺素為主，尤其在早期，腫瘤較小時；腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤、除主動脈旁嗜鉻體 （Zuckerkandl organ） 所致者外，只產(chǎn)生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素，因為將去甲骨上腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素的苯乙醇胺 N - 甲基轉(zhuǎn)移酶需要高濃度的皮質(zhì)醇才能激活，只有腎上腺髓質(zhì)及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件。

　　嗜鉻細(xì)胞瘤可產(chǎn)生多種膚類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細(xì)胞瘤中一些不典型的癥狀，如面部潮紅 （ 舒血管腸肽，P 物質(zhì) ） ，便秘 （ 鴉片肽，生長抑素 ） ，腹瀉 （ 血管活性腸肽、血清素、胃動素 ） ，面色蒼白、血管收縮 （ 神經(jīng)肽 Y） 及低血壓或休克 （ 舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素 ） 等。此腫瘤還可釋放嗜鉻粒蛋白至血中，在血中測得此物高濃度，可協(xié)助診斷。

　　臨床表現(xiàn)

　　嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)主要是由于大量兒茶酚胺作用于腎上腺素能受體所致，以心血管癥狀為主，兼有其他系統(tǒng)的表現(xiàn)。

　　一、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)
   （ 一 ） 高血壓 為本病最主要癥狀，有陣發(fā)性和持續(xù)性兩型，持續(xù)性亦可有陣發(fā)性加劇。

　　1. 陣發(fā)性高血壓型為本病所具有的特征性表現(xiàn)。平時血壓不高，發(fā)作時血壓驟升，收縮壓往往達(dá) 200~300mmHg ，舒張壓亦明顯升高，可達(dá) 130~180mmHg（ 以釋放去甲腎上腺素為主者更明顯 ） ，伴劇烈頭痛，面色蒼白，大汗淋漓，心動過速 （ 以釋放腎上腺素為主者更明顯 ） ，心前區(qū)及上腹部緊迫感，可有心前區(qū)疼痛、心律失常、焦慮、恐懼感、惡心、嘔吐、視力模糊、復(fù)視，其中頭痛、心悸、多汗三聯(lián)癥對診斷有重要意義。發(fā)作特別嚴(yán)重者可并發(fā)急性左心衰或或腦血管意外。發(fā)作終止后，可出現(xiàn)面頰部及皮膚潮紅、全身發(fā)熱、流涎、瞳孔縮小等迷走神經(jīng)興奮癥狀，并可有尿量增多。

　　發(fā)作主要是由于較多的兒茶酚胺間歇地進(jìn)入血循環(huán)所致。誘發(fā)因素可為情緒激激動，體位改變，吸煙，創(chuàng)傷，小便，大便，灌腸，捫壓腫瘤，腹膜后充氣造影，麻醉誘導(dǎo)期，藥物，如組胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺等。發(fā)作時間最短者僅數(shù)秒鐘，一般數(shù)分鐘，長者可達(dá) 1~2 小時，偶可達(dá) 24 小時以上。發(fā)作頻率多少不一，多者一日數(shù)次，少者數(shù)月一次。隨著病程演進(jìn)，發(fā)作漸頻，時間漸長，一部分患者可發(fā)展為持續(xù)性高血壓伴陣發(fā)性加劇。

　　2. 持續(xù)性高血壓型如果持續(xù)性高血壓伴有陣發(fā)性加劇或由陣發(fā)型演變而來，則易于想到嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性，否則診斷不易，可多年被誤診為原發(fā)性高血壓。對持續(xù)性高血壓患者有以下情況者，要考慮嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性：對常用降壓藥效果不佳，但對α受體阻斷藥、鈣拮抗藥、硝普鈉有效；伴交感神經(jīng)過度興奮 （ 多汗、心動過速 ）， 高代謝 （ 低熱、體重降低 ） ，頭痛，焦慮，煩躁，直立性低血壓或血壓波動大。如上述情況見于兒童或青年人，則更要想到本病的可能性。

　　發(fā)生直立性低血壓的原因，可能是由于長期過度的兒茶酚胺分泌使循環(huán)血容量不足，以及維持站立位血壓的反射性血管張力下降所致。

　　一部分患者 （ 往往是兒童或少年 ） 病情發(fā)展迅速，呈急進(jìn)型 （ 惡性 ） 高血壓過程，表現(xiàn)為：舒張壓高于 130mmHg ，眼底損害嚴(yán)重，短期內(nèi)可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，以至失明，可發(fā)生氮質(zhì)血癥、心力衰竭、高血壓腦病。這類患者需迅速用抗腎上腺素藥控制病情，并及時手術(shù)治療。

　?。?二 ） 低血壓、休克本病可發(fā)生低血壓，甚至休克；或出現(xiàn)高血壓和低血壓相交替的表現(xiàn)。這種患者還可發(fā)生急性腹痛、心前區(qū)痛、高熱等，而被誤診為急腹癥、急性心肌梗死或感染性休克。低血壓和休克的發(fā)生可有下述原因：①腫瘤驟然發(fā)生出血、壞死，以致停止釋放兒茶酚胺；②大量兒茶酚胺引起嚴(yán)重心律失常或心力衰竭，致心排血量銳減；③由于腫瘤主要分泌腎上腺素，興奮腎上腺素能β受體，促使周圍血管擴張；④大量兒茶酚胺使血管強烈收縮、組織缺氧、微血管通透性增加，血漿外逸，血容量減少；⑤腫瘤分泌多種擴血管物質(zhì)，如舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素等。

　?。?三 ） 心臟表現(xiàn)大量兒茶酚胺可引起兒茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收縮、 陣發(fā)性心動過速、甚至心室顫動。部分患者可發(fā)生心肌退行性變、壞死、炎性改變?；颊呖申?肌損害發(fā)生心力衰竭，或因持久性血壓過高而發(fā)生心肌肥厚，心臟擴大，心力衰竭，非心源性肺水腫。心電圖可出現(xiàn)穿壁性心肌梗死圖形，此種表現(xiàn)又可消失。

　　二、代謝紊亂
    1. 基礎(chǔ)代謝增高腎上腺素可作用于中樞神經(jīng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)控制下的代謝過程，使患者耗氧量增加。代謝亢進(jìn)可引起發(fā)熱、消瘦。

　　2. 糖代謝紊亂肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而肝糖異生加強，可引起血糖過高，糖耐量減低。

　　3. 脂代謝紊亂脂肪分解加速、血游離脂肪酸增高。

　　4. 電解質(zhì)代謝紊亂少數(shù)患者可出現(xiàn)低鉀血癥，可能與兒茶酚胺促使 K + 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及促進(jìn)腎素、醛固酮分泌有關(guān)。也可出現(xiàn)高鈣血癥，可能是由于腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 （PTHrP） .

　　三、其他臨床表現(xiàn)
    （ 一 ） 消化系統(tǒng)兒茶酚胺使腸蠕動及張力減弱，故可引起便秘，甚至腸擴張。兒茶酚胺可使胃腸壁內(nèi)血管發(fā)生增殖性及閉塞性動脈內(nèi)膜炎，可造成腸壞死、出血、穿孔。本病患者膽石癥發(fā)生率較高，與兒茶酚胺使膽囊收縮減弱、 Oddi 括約肌張力增強，引起膽汁潴留有關(guān)。

　?。?二 ） 腹部腫塊少數(shù)患者 （ 約 5%） 在左或右側(cè)中上腹部可觸及腫塊，個別腫塊可很大，捫及時應(yīng)注意有可能誘發(fā)高血壓。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤亦可轉(zhuǎn)移到肝，引起肝大。

　　（ 三 ） 泌尿系統(tǒng)病程長、病情重者可發(fā)生腎功能減退。膀胱內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤患者排尿時常引起高血壓發(fā)作，可出現(xiàn)膀胱擴張，無痛性肉眼血尿，膀胱鏡檢查可作出診斷。

　?。?四 ） 血液系統(tǒng)在大量腎上腺素作用下，血容量減少，血細(xì)胞重新分布，周圍血中白細(xì)胞增多，有時紅細(xì)胞也可增多。

　　（ 五 ） 伴發(fā)其他疾病嗜鉻細(xì)胞瘤患者可伴發(fā)一些其他疾病，這些病可能和嗜鉻細(xì)胞瘤有內(nèi)在聯(lián)系，或同源于神經(jīng)嵴，如多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)性神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤等。嗜鉻細(xì)胞瘤還可伴發(fā)其他內(nèi)分泌腺疾病如甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

　　實驗室及其他檢查

　　一、尿香草基杏杜酸（VMA）

　　對于持續(xù)性高血壓型和每日頻繁發(fā)作的陣發(fā)性高血壓型患者可測24小時尿VMA排出量，正常人為＜32μmol/24h（<5.8mg/24h），高于50μmol/24h（9.1mg/24h）為可疑，兩次以上高于100μmol/24h（18.2mg/24h）則有診斷意義。在偶然有短暫發(fā)作者，可以測包括發(fā)作期的3小時內(nèi)尿VMA含量與間歇期3小時尿VMA含量對比。如顯著升高也是有意義的。

　　二、腎素活性和血管緊張素Ⅱ測定  由于反饋關(guān)系，均呈顯著低值，在鑒別高血壓的病因方面有較好價值。

　　三、血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定腎上腺素和去甲腎上腺素以及甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）測定均明顯高于正常范圍。如果多次測定，NMN明顯升高，而MN接近正常，則提示腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性較大。

　　進(jìn)行以上各項檢查時必須停用一切影響兒茶酚胺類的藥物，以免影響測定的可靠性。

　　四、誘發(fā)試驗對觀察期間無發(fā)作者可進(jìn)行誘發(fā)試驗，血壓過高者禁用。檢查前必須停用降壓藥和鎮(zhèn)靜劑7～10天。方法：病人平臥安靜休息，靜脈注射組織胺0.025-0.05mg（相當(dāng)于磷酸組織胺0.069-0.138mg）或胰高血糖素0.5～1mg，每30秒測血壓一次，5分鐘后每分鐘測一次。血壓升高6.0/2.7kpa（45/20mmHg）以上陽性。注意事項①有發(fā)生藥物過斂和組織胺反應(yīng)的可能，②可因血壓急驟升高，導(dǎo)致腦血管意外，心肌梗死、急性心衰、嚴(yán)重心律失常（如室顫）的可能。③低血壓，休克。因此進(jìn)行此項檢查時應(yīng)使用血壓監(jiān)護(hù)，準(zhǔn)備好酚妥拉明注射液和除顫器，以防意外。陽性率約50％，假陽性率約10％，也可以用酪胺0.5～2.0mg靜注，代替組織胺，副作用較輕，但假陽性率約15％。

　　五、酚妥拉明試驗準(zhǔn)備情況同激發(fā)試驗，適用于血壓高于24／14kpa（180/106mmHg）。者，將酚妥拉明5mg稀釋于生理鹽水10～20ml內(nèi)，緩慢靜注，每30秒鐘測血壓一次，5分鐘后每分鐘一次。如果血壓下降不明顯，可以加快注射速度。如果血壓下降超過4.6/3.3kpa（36/25mmHg）者為陽性。血壓降低可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時。假陰性率較低，但假陽性率較高，尤其是近期曾服用降血壓劑如利血平、胍乙啶者，易出現(xiàn)假陽性。注意事項：可能發(fā)生血壓顯著降低，血容量不足，呈休克狀態(tài)，引起心肌梗死和腦血管意外。

　　六、影像學(xué)檢查應(yīng)在用α受體阻斷藥控制高血壓后進(jìn)行?？捎靡韵路椒ǎ?/P>

　?、?B 型超聲作腎上腺外 （ 如心臟等處 ） 腫瘤定位檢查；方法簡易，為無創(chuàng)傷性，對直徑 1cm 以上的腎上腺腫瘤，陽性率較高。

　?、?CT 掃描： 90% 以上的腫瘤可準(zhǔn)確定位，由于瘤體出血、壞死， CT 顯示常呈不均質(zhì)，本法為無創(chuàng)傷性，但如未事先用α受體阻斷藥控制高血壓，靜注造影劑有可能引起高血壓發(fā)作。

　?、?MRI ：其優(yōu)點為不需注射造影劑，患者不暴露于放射線，可顯示腫瘤與周圍組織的關(guān)系及某些組織學(xué)特征，有助于鑒別嗜餡細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)質(zhì)腫瘤，可用于孕婦。

　　④放射性核素標(biāo)記的間有碘芐胍 （MIBG） 可被腎上腺素能囊泡濃集，故用此物作閃爍掃描可顯示兒茶酚胺的腫瘤，特別適用于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或腎上腺外腫瘤 ， 并可顯示期 經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

　?、菔茹t細(xì)胞瘤及另一些神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細(xì)胞可有生長抑素受體表達(dá)，利用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物奧曲肽作閃爍顯像，有助于定位診斷。

　?、奕缟鲜龇椒ń晕茨艽_腫瘤位置，可作靜脈導(dǎo)管術(shù)，在不同部位采血測兒茶酚胺的濃度，根據(jù)其濃度差別，可大致確定腫瘤的部位。

　　診斷

　　根據(jù)血壓陣發(fā)性或持續(xù)性顯著升高伴陣發(fā)性加劇，伴隨交感神經(jīng)癥狀，經(jīng)實驗室檢查證實，診斷并不困難，還須進(jìn)一步明確定位診斷。

　　鑒別診斷

　　本病需與一些伴交感神經(jīng)亢進(jìn)和 （ 或 ） 高代謝狀態(tài)的疾病相鑒別，均為年輕高血壓患者，包括：①冠心心病所致心絞痛；②其他原因所致焦慮狀態(tài)；③不穩(wěn)定性原發(fā)性高血壓；④伴陣發(fā)性高血壓的疾病，如腦瘤、脊髓癆、急性血口卡啉病、鉛中毒等 ； ⑤絕經(jīng)期綜合征；⑥甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

　　治療

　　一、內(nèi)科治療主要適用于嗜鉻細(xì)胞瘤高血壓驟發(fā)時，通常采用休息、吸氧、立即靜脈緩慢推注酚妥拉明 （ptlentolamine，regitir）1~5mg .同時密切觀察血壓，當(dāng)血壓下降至 160/100mmHg 左右即停止推注，繼之給予10~15mg 溶于5%葡萄糖生理鹽水500ml中緩慢靜脈滴注。也可舌下含服鈣拮抗藥硝末地平 l l0mg ，以降低血壓。

　　二、腎上腺素受體阻滯劑通常用于手術(shù)前準(zhǔn)備。

　　1、常用的α受體阻斷藥為作用較長（半衰期36小時） ，口服有效的酚芐明 （pKnoxybenzamine ，氧苯芐胺） ，開始時每日 2 次，每次 10mg ，以后逐漸加量直到持續(xù)性高血壓者血壓得到控制，陣發(fā)性高血壓者發(fā) 作得到防治。一般每日 30~40mg 即足夠，病情特別重，兒茶酚胺分泌量特別多者，有時需用到 60mg 或更多。酚芐明的不良反應(yīng)為直立性低血壓，鼻粘膜充血。有時由于α受體被阻滯后β受體活性增強而出現(xiàn)心動過速和心律失常。

　　相對選擇性的α 1 受體阻斷藥哌唑嗪 （prazosin ，脈寧平 ） ，也可獲滿意效果，并可避免全部α受體阻滯的不良后果，如明顯的低血壓和心動過速。哌唑嗪的半衰期約 3~4 小時，作用時間較酚芐明為短，可較靈活調(diào)節(jié)用量。在治療開始前，宜先作一藥物試驗，以了解患者的應(yīng)，可給患者口服 0.5mg 或 1mg ，隨即觀察血壓數(shù)小時。如血壓下降甚少，收縮壓制腿，分別下降約 l0mmHg ，此類患者估計需藥量較大 ， 開始可每天 6mg， 逐漸增至每天 l0 噸 ， 有 1 用到 16mg 者。另一些患者對此藥甚為敏感，服 1mg 后，血壓明顯下降，可出現(xiàn)頭暈，胸緊縮感，重者甚至需補充生理鹽水，此類患者每日用量不到 6mg 即足以控制病情。α和阿β受體阻斷藥拉貝洛爾也被用于控制高血壓，獲得滿意效果。

　　α受體阻斷藥的應(yīng)用一般不得少于 2 周，雖然酚芐明作用時間較長，仍宜用到手術(shù)前一日為止，以免手術(shù)時出現(xiàn)血壓驟升。

　　2、術(shù)前β受體阻斷藥不必常規(guī)應(yīng)用，如患者有心動過速或心律失常則需采用。在用β受體阻斷藥之前，必須先用α受體阻斷藥使血壓下降，如單獨用β受體阻斷藥，則由于阻斷自受體介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)而使血壓升高，甚而發(fā)生肺水腫，尤其是分泌腎上腺素為主的患者。

　　三、手術(shù)治療能或基本能定位的嗜鉻細(xì)胞瘤均應(yīng)手術(shù)切除，或施探查手術(shù)。術(shù)前用α受體阻滯劑控制血壓，糾正血容量不足，控制糖代謝紊亂。術(shù)中配合使用酚拉明和多巴胺靜脈滴注，以保持血壓穩(wěn)定。如切腫瘤的主要靜脈后血壓應(yīng)立即下降，不降則應(yīng)考慮多發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性，給予探查。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療較困難，一般對放療和化療不敏感，可用抗腎上腺素藥作對癥治療。鏈脲素治療的效果不一。也可用醋氨酸楚化酶抑制劑α - 甲基間酷氨酸阻礙兒茶酚胺的生物合成。131 I-MIBG治療可獲一定效果，用后血壓可下降，兒茶酚胺的排出量減少。

　　預(yù)后

　　大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤為良性，可手術(shù)切除而得到根治。已發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的預(yù)后不一，重者在數(shù)月內(nèi)死亡，少數(shù)可活10年以上，5年生存率約為 45% .轉(zhuǎn)移最常見的部位為骨髓、肝、淋巴結(jié)、肺，其次為腦、胸膜、腎等。