概述

　　尿崩癥 （diabetes insipidus ，DI） 是指精氨酸加壓素 （arginine vasopressin ，AVP） 又稱抗利尿激素 （antidiuretic hormone ，ADH） 嚴(yán)重缺乏或部分缺乏 （ 稱中樞性尿崩癥 ） ，或腎臟對(duì) AVP 不敏感 （ 腎性尿崩癥 ）， 致腎小管吸收水的功能障礙，從而引起的一組癥候群，其特點(diǎn)是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿。尿崩癥可發(fā)生于任何年齡，但以青少年為多見。男性多于女性，男女之比為 2∶1 .

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　病因可分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩大類。原發(fā)性又可分為遺傳性和特發(fā)性。

　　一、繼發(fā)性尿崩癥約 50% 患者為下丘腦 - 神經(jīng)垂體部位的腫瘤，如顱咽管瘤、松果體瘤、第三腦室腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、白血病等所引起。 10% 由頭部創(chuàng)傷所致 （ 嚴(yán)重腦外傷、垂體下丘腦部位的手術(shù) ） .創(chuàng)傷性尿崩癥因損傷部位及嚴(yán)重程度的不同可表現(xiàn)為暫時(shí)性、永久性或三相性三種形式，術(shù)后尿崩癥常為暫時(shí)性；神經(jīng)垂體或下丘腦嚴(yán)重受損可引起永久性尿崩癥；神經(jīng)垂體受損引起三相性，即急性期 （4~5 天 ） 尿量明顯增加，尿滲透壓下降，中間階段為抗利尿期，由于抗利尿激素從受損的軸突大量釋放，尿量迅速減少，尿滲透壓上升，第三階段為永久性尿崩癥。此外，少數(shù)中樞性尿崩癥由腦部感染性疾病 （ 腦膜炎、結(jié)核、梅毒 ） 、 Langerhans 、組織細(xì)胞增生癥或其他肉芽腫病變、血管病變等影響該部位時(shí)均可引起尿崩癥。 任何病變破壞下丘腦正中隆突 （ 漏斗部 ） 以上部位，常引起永久性尿崩癥。若病變?cè)谡新⊥灰韵碌拇贵w柄至神經(jīng)垂體，可引起暫時(shí)性尿崩癥。

　　二、特發(fā)性尿崩癥約占 30% 不等，臨床找不到任何病因，部分患者尸解時(shí)發(fā)現(xiàn)下丘腦視上核與室旁核神經(jīng)細(xì)胞明顯減少或幾乎消失，這種退行性病變的原因未明，近年有報(bào)告患者血中存在下丘腦室旁核神經(jīng)核團(tuán)抗體，即針對(duì) AVP 合成細(xì)胞的自身抗體，并常伴有腎上眼、性腺、胃壁細(xì)胞的自身抗體。

　　三、遺傳性尿崩癥少數(shù)中樞性尿崩癥有家族史，呈常染色體顯性遺傳，由 AVP-NP Ⅱ基因突變所致。新近的研究發(fā)現(xiàn)， AVP 和神經(jīng)垂體素 （neurophysin） 是由同一基因編碼的前體蛋白質(zhì)，在沿垂體束軸突流向神經(jīng)垂體過程中通過酶的水解作用而產(chǎn)生的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn) AVP- 或神經(jīng)垂體素前體基因的多個(gè)突變位點(diǎn)，已知的突變位點(diǎn)不在 AVP 基因編碼區(qū)而是在信號(hào)肽區(qū)或神經(jīng)垂體素Ⅱ基因區(qū) （neurophysin Ⅱ， NP Ⅱ ） .突變引起 NPII 蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)破壞，繼而影響前體蛋白的水解、 AVP 與 NPII 的結(jié)合以及 AVP-NPII 復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和加工過程，而且，異常的 AVP-NPII 前體的積聚對(duì)神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性作用，從而引起下丘腦合成 AVP 神經(jīng)細(xì)胞的減少。

　　四、此外，本癥可以是 DIDMOAD（diabetes insipidus-diabetes mellitus-opticatrophy-deafness） 綜合征 （ 可表現(xiàn)為尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾，又稱為 Wolfram 綜合征 ） 的一部分，為常染色體隱性遺傳，但極為罕見。

　　五、根據(jù) AVP 缺乏程度分為完全性尿崩癥和部分尿崩癥。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、起病方式垂體性尿崩癥可見于任何年齡，通常在兒童期或成年早期發(fā)病，男性較女性多見，男女之比約2：1.一般起病日期明確。

　　二、尿量改變大多數(shù)病人均有多飲、煩渴、多尿。夜尿顯著，尿量比較固定，一般4L/d以上，最多不超過18L/d，但也有報(bào)道達(dá)40L/d者。尿經(jīng)重小于1.006，部分性尿崩癥在嚴(yán)重脫水時(shí)可達(dá)1.010.尿滲透壓多數(shù)＜200mOsm/kg？H2O.長(zhǎng)期多尿可導(dǎo)致膀胱容量增大，因此排尿次數(shù)相應(yīng)有所減少。

　　三、中樞性改變由于低滲性多尿，血漿滲透壓常輕度升高，因而興奮口渴中樞，患者因煩渴而大量飲水，喜冷飲。如有足夠的水分供應(yīng)，患者一般健康可不受影響。但當(dāng)病變累及下丘腦口渴中樞時(shí)，日渴感消失，或由于手術(shù)、麻醉、顱腦外傷等原因，患者處于意識(shí)不清狀態(tài)，如不及時(shí)補(bǔ)充大量水分，可出現(xiàn)嚴(yán)重失水，血漿滲透壓與血清納濃度明顯升高，出現(xiàn)高銷血癥，表現(xiàn)極度軟弱、發(fā)熱、精神癥狀，譫妄甚至死亡，多見于繼發(fā)性尿崩癥。當(dāng)尿崩癥合并腺垂體功能不全時(shí)，尿崩癥癥狀反而會(huì)減輕，糖皮質(zhì)激素替代治療后癥狀再現(xiàn)或加重。繼發(fā)性尿崩癥除上述表現(xiàn)外，尚有原發(fā)病的癥狀與體征。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、禁水試驗(yàn)正常人禁止飲水一定時(shí)間后，體內(nèi)水分減少，血漿滲透壓升高，AVP大量分泌，因而尿量減少，尿液濃縮，尿比重及滲透壓升高。尿崩癥患者由于 AVP 缺乏，禁水后原量仍多，尿比重及滲透壓仍低。

　　方法：禁水前測(cè)體重、血壓、尿量與尿比重或滲透壓。禁水時(shí)間為 8~12 小時(shí)，禁水期間每2小時(shí)排尿一次，測(cè)尿量、尿比重或滲透壓，每小時(shí)測(cè)體重與血壓。如患者排尿較多、體重下降 3%~5% 或血壓明顯下降，應(yīng)立即停止試驗(yàn)，讓患者飲水。本試驗(yàn)應(yīng)在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行。

　　結(jié)果：正常人禁水后尿量明顯減少，尿比重超過 1.020 ，尿滲透壓超過 800mOsm/L ，不出現(xiàn)明顯失水。尿崩癥患者禁水后尿量仍多，尿比重一般不超過 1.010 ，尿滲透壓不超過血漿滲透壓。部分患者體內(nèi)尚有一定量 AVP 分泌，但不足以維持正常調(diào)節(jié)，禁水后尿比重可超過 1.015 ，但小于 1.020 ，滲透壓可超過血漿滲透壓，但與正常人相比，仍顯不足，屬部分性尿崩臟。本法簡(jiǎn)易可行，對(duì)診斷尿崩癥有一定幫助。但禁水后尿最大濃縮能力除 AVP 外，還取決于骨髓質(zhì)高滲狀態(tài)，因此，僅根據(jù)禁水后能達(dá)到的最大尿比重或滲透壓來(lái)診斷尿崩癥，有時(shí)不可靠。

　　二、禁水 - 加壓素試驗(yàn)禁水一定時(shí)間，當(dāng)尿濃縮至最大滲透壓而不能再上升時(shí)，注射加壓素。正常人此時(shí)體內(nèi)已有大量 AVP 釋放，已達(dá)最高抗利尿狀態(tài)，注射外源性 AVP 后，尿滲透壓不再升高，而尿崩癥患者體內(nèi) AVP 缺乏，注射外源性 AVP 后，尿滲透壓進(jìn)一步升高。

　　方法：禁水時(shí)間視患者多尿程度而定，重者數(shù)小時(shí)即可，輕者需十幾小時(shí)或更長(zhǎng)，當(dāng)尿滲透壓達(dá)到高峰平頂，即連續(xù)兩次尿滲透壓差 <30mOsm/L ，而繼續(xù)禁水尿滲透壓不再增加時(shí)，抽血測(cè)血漿滲透壓，然后皮下注射加壓素 5U ，注射后 1 小時(shí)和 2 小時(shí)測(cè)尿滲透壓。對(duì)比注射前后的尿滲透壓。

　　結(jié)果：禁水后注射加壓素，正常人尿滲透壓一般不升高，僅少數(shù)人稍升高，但不超過 5% .精神性多飲、多尿者接近或與正常相似。尿崩癥患者禁水后注射加壓素，尿滲透壓進(jìn)一步升高，較注射前至少增加 9% 以上。 AVP 缺乏程度越重，增加的百分比越多。腎性尿崩癥在禁水后尿液不能濃縮，注射加壓素后仍無(wú)反應(yīng)。本法簡(jiǎn)單、可靠，但也須在嚴(yán)密觀察瞄 行，以免在禁水過程中出現(xiàn)嚴(yán)重脫水。

　　三、血漿精氨酸加壓素測(cè)定 （ 放射免疫法 ）

　　正常人血漿 AVP（ 隨意飲水 ） 為 2.3- 7.4pmol/L ，禁水后可明顯升高。但本病患者則不能達(dá)正常水平，禁水后也不增加或增加不多。

　　四、高滲鹽水試驗(yàn)在診斷尿崩癥時(shí)很少使用這一試驗(yàn)，需要證明AVP釋放的滲透壓閾值改變時(shí)可用此試驗(yàn)，并在分析某些低鈉、高鈉血癥特性時(shí)有一定價(jià)值。

　　五、血漿AVP測(cè)定部分性尿崩癥和精神性多飲因長(zhǎng)期多尿，腎髓質(zhì)因洗脫（washout）引起滲透梯度降低，影響腎對(duì)內(nèi)源性AVP的反應(yīng)性，故不易與部分性腎性尿崩癥鑒別，此時(shí)做禁水試驗(yàn)同時(shí)測(cè)定血漿AVP、血漿及尿滲透壓有助于鑒別診斷。

　　六、中樞性尿崩癥的病因診斷中樞性尿崩癥診斷一旦成立，必須進(jìn)一步明確病因診斷。需測(cè)定視力、視野、蝶鞍攝片、蝶鞍CT、MRI等，以明確病因。

　　診斷

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①尿量多，一般 4~l 0L /d ，②低滲尿，尿滲透壓 < 血漿滲透壓，一般低于 200mOsm/L ，尿比重多在 1.005~1.003 以下；③禁水試驗(yàn)不能使尿滲透壓和尿比重增加；④ ADH 或去氨加壓素 （DDAVP） 治療有明顯效果。對(duì)任何一個(gè)持續(xù)多尿、煩渴、多飲、低比重尿者均應(yīng)考慮尿崩癥的可能性，利用血漿、尿滲透壓測(cè)定可以診斷尿崩癥。

　　鑒別診斷

　　一、腎性尿崩癥是一種家族性 X 連鎖遺傳性疾病，其異?；蛭挥赬染色體長(zhǎng)臂Xq28部位，其腎小管對(duì)AVP不敏感，90%的患者顯示有AVP 2受體基因 （V 2 R） 突變，而V 1受體功能正常。大約10%是由于水通道蛋白2（AQP 2 ） 基因突變引起的常染色體隱性遺傳。此外，極少數(shù)家族顯示AQP 2基因突變的常染色體顯性遺傳。有些患者表現(xiàn)出受體后缺陷。臨川表現(xiàn)與尿崩癥極相似。往往出生后即出現(xiàn)癥狀，多為男孩，女性只表現(xiàn)為輕癥，并有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。注射加壓素后尿量不減少，尿比重不增加，血漿 AVP 濃度正?；蛏撸着c中樞性尿崩癥鑒別。

　　二、原發(fā)性多飲或精神性多飲有時(shí)很難與尿崩癥相鑒別，也可能兩種形式同時(shí)存在。長(zhǎng)期水?dāng)z入過多導(dǎo)致低滲性多尿與尿崩癥混淆。間歇性大量飲水，即使稀釋尿液的能力正常，也可導(dǎo)致水中毒和稀釋性低鈉血癥。這種現(xiàn)象少見，但這些病人發(fā)生低鈉的傾向增加。這些患者多飲多尿常常是不穩(wěn)定的，且常無(wú)夜間多尿，這與尿崩癥的長(zhǎng)期多飲從尿不同。結(jié)合低血漿滲透壓及低滲透壓，可明確原發(fā)性多飲的診斷。關(guān)系正?；虺Ｓ谡?。禁水試驗(yàn)中，尿滲透壓穩(wěn)定時(shí)，注射血管加壓素后尿滲透壓不升高或升高很少。由于長(zhǎng)期大量攝水抑制AVP的釋放及長(zhǎng)期多尿?qū)е履I髓質(zhì)滲透壓梯度喪失，尿滲透壓與血滲透壓相比，可低于正常。因此，有時(shí)很難鑒別原發(fā)性多飲與不完全性中樞性尿崩癥，而有些病人可能兩種情況兼而月之。

　　三、慢性腎臟疾病慢性腎臟疾病，尤其是腎小管疾病，低鉀血癥，高鈣血癥等均可影響腎濃縮功能而引起多尿、口渴等癥狀，但有相應(yīng)原發(fā)疾病的臨床特征，且多尿的程度也較輕。

　　治療

　　一、激素替代療法
    （ 一 ） 去氨加壓素 （1- 脫氨 -8- 右旋精氨酸加壓素， DDAVP ，即 desmopressin）

　　為人工合成的加壓素類似物。其抗利尿作用強(qiáng)，而無(wú)加壓作用，不良反應(yīng)少，為目前治療尿崩癥的首選藥物。去氨加壓素制劑的用法：①鼻腔噴霧吸入，每日 2 次，每次 10~20 μ g（ 兒童患者每次 5 μ g ，每日一次 ） ；②口服醋酸去氨加壓素片劑，每次 0.1~0.4mg ，每日 2~3 次，部分患者可睡前服藥一次，以控制夜間排尿和飲水次數(shù)，得到足夠的睡眠和休息；③肌內(nèi)注射劑每毫升含 4 μ g ，每日 1~2 次，每次 1~4μg（ 兒童患者每次 0.2~1 μ g） .由于劑量的個(gè)體差異大，用藥必須個(gè)體化，嚴(yán)防水中毒的發(fā)生。

　?。?二 ） 鞣酸加壓素注射液5U/ml ，首次 0.1~0.2ml 肌內(nèi)注射，以后觀察逐日尿量，以了解藥物奏效程度及作用持續(xù)時(shí)間，從而調(diào)整劑量及間隔時(shí)間，一般注射 0.2~0.5 時(shí)，效果可維持 3~4 天，具體劑量因人而異，用時(shí)應(yīng)搖勻。長(zhǎng)期應(yīng)用2年左右因產(chǎn)生抗體而減效。慎防用量過大引起水中毒。

　?。?三 ） 垂體后葉素水劑作用僅能維持 3~6 小時(shí)，每日須多次注射，長(zhǎng)期應(yīng)用不便。主要用于腦損傷或手術(shù)時(shí)出現(xiàn)的尿崩癥，每次 5~10U ，皮下注射。

　　二、其他抗利尿藥物
    1、氯磺丙脲可刺激垂體釋放AVP，并加強(qiáng)AVP對(duì)腎小管的作用，可能增加小管cAMP的形成，但對(duì)腎性尿崩癥無(wú)效。200～500mg，每日一次，可起到抗利尿作用。吸收后數(shù)小時(shí)開始起作用，可持續(xù)24小時(shí)。氯磺丙脲可以恢復(fù)渴覺，對(duì)渴覺缺乏的病人有一定作用。此藥有一定的降糖作用，但按時(shí)進(jìn)餐可必免發(fā)生低血糖。其他副作用還有可引起肝細(xì)胞損害、白細(xì)胞減少。

　　2、氫氯噻嗪每次25mg，每日 2~3 次，可使尿量減少一半。其作用機(jī)制可能是由于 尿中排鈉增加，體內(nèi)缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達(dá)遠(yuǎn)曲小管原尿減少，因而尿量減少，對(duì)腎性尿劇癥也有效。長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪可能引起低鉀、高尿酸血癥等，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽。

　　3、雙氫克尿塞抗利尿作用機(jī)理不明。起初作用為鹽利尿，造成輕度失鹽，細(xì)胞外液減少，增加近曲小管對(duì)水份的再吸收，使進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管的初尿量減少，增加近曲小管對(duì)水份的再吸收，使進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管的初尿量減少，確切機(jī)理不詳。對(duì)腎性尿崩癥也有效，可使尿量減少50%左右。與氯磺丙尿和用有協(xié)同作用。劑量50～100mg/d，分次服。服藥時(shí)宜低鹽飲食，忌喝咖啡、可可類飼料。

　　三、繼發(fā)性尿崩癥應(yīng)首先考慮病因治療，如不能根治者也可按上述藥物治療。

　　預(yù)后

　　預(yù)后取決于基本病因，輕度腦損傷或感染引起的尿崩癥可完全恢復(fù)，顱內(nèi)腫瘤或全身性疾病所引發(fā)者，預(yù)后不良。特發(fā)性尿崩癥常屬永久性，在充分的飲水供應(yīng)和適當(dāng)?shù)目估蛑委熛?，通常可以基本維持正常的生活，對(duì)壽命影響不大。一些女患者，懷孕和生育也能安全度過。